h, Sy > munologia ee] Manual CTO _ wa) de Medicina y Cirugia Autor Carlos Miguel Reynoso Arvizu Directora de la obra Kitzia Carolina Dimas Gutiérrez Grupo CTO Editorialindice 02. 03. 05. Estructura del sistema inmunitario. 1. 12. Introducci6n. inrunidad Organos de! sistema inmufitario. Inmunoglobulinas 2a. 22. 23 24, 25, Estructura yfuncin de las inmunoglobulias Clases de inmunoglobulinas. Antigenos, inmundgenos, epitapos,idiotino, haptenos e isotipo, Union antigeno-anticuerpo afinidad y avidez, Cambio de clase de inmunoglobutina Células del sistema inmunitario a4 32, 33, 34, Linfocitos T Linfocitos 8. Linfoctos granulares grandes. Células NK. Células presentadoras de antigeno (CPAY. Complejo principal de histocompatibilidad aa 42. 43, 4a, Introduccion, Molécuias HLA de clase | yde case I Genética del sistema HLA y nomenclature HLA y enfermeded. Respuesta inmunitaria 5, 52. 53. 54. 55. 36. Respuesta inmuritarie. Respuesta de anticuerpos primaria y secundaria, Respuestas de las células T. Cooperecion y ditotoxicidad, Alorreactvicad. Toerancia Envejecimiento e inmunided 7 aa 7 2 13 14 “ 4 18 18 7 7 v7 18 9 9 06. 07. Complemento. 61. Funciones del complemento, 62. Vlas de éctivecion del complemento. 63. Via comun 6, Regulacién del complemento 65. _Receptores para é complemento 64. Complemento e irflamacion. 67. La cascada de las cininas. Inmunologia clinica s 7.4. ‘Trasplante de 6rganos. 7.2. Reacciones de hipersensibildad 73. Hipersersibilidad inmediata o alergia atopica 7.4, inmunidad tumora. inmunodeficiencias. 8.1. Concepto de inmunodeficiencia, 82. Clinica de los defectos inmunitaros. 83. Inmunoceficiencias primarias (DP) 8.4, Inmunoceticencias secundanas 85. Inmunodeficiencias primarias humorales. 86. Inmunodeficiencias primaries combinadas 87. Defectos primarios de la funcion fagacitice 88. Evaluacién de la inmunidad Solucionario. Bibliografia E a a a a a BBB 5 25 29 Sie 8 ese SieEman 0 Laat desea sya peritteer ura He bal de site inmuntain ES cos roy smi rime ver ue aga fete ah ast. 1.1. Introducci6n. Inmunidad La Inmurologia es la ciencia que estuda el sistema inmunkario (SI) y las patalogiss can él relacionadie. El sistema inmunitario es el encargado de protegeralindviduo de as agresiones procedentes tanto del medio extern como de! medio interno, asi come de ser cagaz de aprender a tolerar los agentes no patogéricos. Los diversas compenentes que lo forman (ceulas y molécules solves), se dlstrbuyen por todos lossstemas del organism siendoel aparatodigestivo el de mayor concentracion, Esta dsposicin ubicua hace que sea imprescindble Ia existencia de com- plejos y precisos mecanismas de intercomunicatién y coordinacion, asi como “sefales" de recirculacién que permitan la movlidad de estas eélu las, Clisicamente se pueden éiferenciar dos mecanismos de inmunidad: la Jnnata, otamtién amaca inespectfica,y la adaptativa o especie. Inmunidad innata inespecifica ‘sus componentes estén siempre presentes y dispuestos para actuar inme- diatamerte sin requerir tiempo de latercia para e desencadenamiento de las acciones defensivas. La inmunidad innata no es especifica de antigeno vy cerece de memoria, Fs deck, sus respuestas son estereotipadas ~iguales sea cual sea el agente desencadenante- y no regstran un aumento de su ercacia en sucesivas exposicones al mismo. ‘Aurque noes especfica de antigeno, si que es capaz de diferenciarpatrones Ge estructuras mictobianas conservadas© pertenecientes a grandes grupos de microorganismos, denominados PAN (pathogen-associated molecular patterns) (LPS, secuenciss de ADN vial, ADN bacteriano, etc, activando ast diferentes mecanismos de activeciin intraceular, que van a conticionar u orienta la respuesta adeptativa que van a relutar. La inmunidadinnats © natural ests consttuids, entre roe, gor lr siguien- tes componertes: + Barrerasepiteliaes. + Inmunidad innata celular: fagocits (monocitos-macréfagos yleuco- cites potmorfonucleares [PMN]) y células agresoras naturales (céulas Natural xiler 0 LSU) ‘+ Inmunidad innata humoral: sozima, complemerto einterferones. 01 Estructura del sistema inmunitario Inmunidad adaptativa o especifica Se caracterizapor la especficidad de suscomponentes por el antigeno ypor pposeer memoria (posterores exposiciones producen ura respuest nmi taria, cada vex més potente yrépida, frente a atigeno en cvestin). "iikcuerda ‘0s linfocitos T no son componentes de la inmunidad natural. ‘Trasla ertrads de un germen, por primera ve, en el organismo se desarolla una respuesta inmunitaria arimaria, Dicha respuesta se puede estructurar cen tes erapas: 1. Reconocimiento del antigens. 2. Periodo de latencia, que dura varios dias, en los que los linfocitos cespecifios amplifian su numero (expansién clonal, ala vez que se dliferencan en células electors. 3, Respuesta efectora, que consste en: ~Seerecién de anticuerpos especifics. Desarrollo de setividad ctoliea especitea. = Uberacién de factores cue actvan las cbluasfagocticas. ‘Adguisicién de memoria inmmunitara 1.2. Organos del sistema inmunitario Los linfocitos son las princinales culasresponsables de la respuesta irmu- ritaria adaptatva Estn distribuides por todo el organismo en érganos bien elmitacos, en forma ce acumulaciones difusas; a conjunto de estas esituc- tras se le denomina sistema infatco v estn en intercomunicaién continua fracas altrénsito, desde unasa otras, de los linfockos através de las circula- cores sanguinea ylinfvica. Los rans lnfides e divden en dos grandes categorias:6rganoslinfides primaios (centrales) y secundarios (pesiférios). Organos linfoides primarios (centrales) ‘Se consderan érganoslinfides primaris a aquélos en los que se orignan \yeaduran, hasta alcansarsucompatenca funcional lat elulas del stoma inmunitro, A. Médula ésea Los linfecitos proceden de las células nematopoyeticas pluripotencales (CHP), éstas son de origen mesodérmico y aparecen inicialmente en el sacoManual CTO de Medicina y Cirugia, 5.* ed. ENARM. vitelino del embrién pare luego trasladase al higado (en Ia sexto semana) Y mas tarde (a parti del quinto mes) «la médula 6sea, que es el drgano hhematopoyétco fundamental para el resto de a vida Los linfocitas que maduran (se dferencian) en la médula ésea se deno ‘minan linfocitos 8 (de! inglés bone marrow) y estén espedalizados en la preduccién de anticuerpos y, por tanto, son los principales acteres ela inmunidad humoral I micreambiente de la médula d:ea que detormina la maduraciin de los linfocitas 8 no se conoce con precsién. Se cree que implica la iberacién de factores solutes (comola IL-7) yestimulaciones yuxtacrinas (ene céiulas adjacentes} que levan a cabo las células del estrama medular. También es ‘muy importante lainteraccién de la clas nmaduras con protenas de la rmatriextraceluar B. Timo. Es un drgano linfepitelial, de forma bilobulads, imprescindible para la adauisicén de la inmunocompetencia ce los lnfocitos T durante los prime. ros affor de be vids. Aunque es en el timo donde los linfocites T adguie ren su diferenciacin y madurez, no se debe olvidar que sus precursores se orginan, al gual que los de los linfcitos 3, en la médula ésea desde la ‘que migran hacia e tim El periodo clve de este proceso lo constiturian el desarrollo ontogénico y la infacia, ya que la extirpacin del timo a un aduto (0 al final dela adolescencia, con el desarrollo completo del sistema inmunitaro), no implicaun défeitinmuntario El égano deriva deun esbozo epitelia fermado a partirdela tercera ycvarta boleasfaringeas, ye ol primer drgano Snfolde que apirece. El tama del timo aumenta a lo largo de a vida fetal y posnatal hasta alrededor de la pubertad, momento a partir del que empieza a involucionat. Enel adulto, la produccidn y maduracén de ls linfocitos Ttene lugar en la médula. Ee importante conocer que el desartollo de estos linfocitos en el tmo sgue Nodosttaticos rmeienteicos Figura 1.1. Fsquema dela crculacinlinfaica Unicon eferentes uns distbuciin certicomeduar, stusndose en la médula, de forme mayo ritaria ls linfoctos T con mayor grado de madurer, desde donde circularan 2 les drganos lnfoides secuncarios Organos linfoides secundarios (periféricos) Son los érganos donde los infostos ya miduros, © inmunolégicamente Ccompetentes, toran contacto con los antigenos y donde se producen las respuesta inmunitarias frere a los estimuos antigénicos, Bésicamente, ‘eiten tres tis de drganos infoides secundarios-losgangloslinticos, el bazo y €! ted linfoide asocado @ las mucosas (MALT) I funcionamiento de los tes es simiar, dstinguiéndose basicamente por la procedencia de losantigenos que penetran en ellos v que provienen,respectvamente, de: + Lia (medio extracelular de ls tejdos), en el caso de los ganglios ln fateos. + Sangre, en elcaso del bazo + Luzintestnal,en el caso de las placas de Peyer (MALT del intestno) A. Ganglios linfaticos {A avés de l inf, los antigens procedentes del medio extracelular de los tejdos son conducidos hacia los ganglis infaticos, bien crectamerte o ‘mediante células presertadoras de antigenos procedentes de esos tjeios. 1s localizacién anatémica de los gaglios lnfticos se sitia en zones de con fluencia de varios vasos infteos (Figura 1.1). Tienen una ferma similar ala del sid, con una longitud y grove, respec tivamente,ineriores a 1 y 05 cm, en condiciones fisildgicas. Cuando se ddesencadena una respuesta, su tamafio aumenta, Hstoldgicamente se dis tinguen tes zonas (Figura 1.2) + Corteza: donde se localzan ls infoctos 8, formando ls flculos lin {oides primaros y secundarios, enlos que se sits el centro germinal. Fsta estructura (el centro germinal) es ia 20na ena que se genera el microarbiente adecuaco para la presertacién antigénica entre los in Pacas Nodeoslinfaticos de Peyer perifericos{ocitos 8 y los linfoctosT, asi como para el desarrol, 2 partirde esos linfostos B, de célulasplasmaticasy linfocitos B memoria + Paracortera: poblaca por linfocitos Tdispuestos de manera dfusa, + Médula: contiene lnfocitosB yT. Los condones medulares, que paren de laparacortera como prolongaciones de tei lnfoide en lammédula, contenen la mayor parte de las célulasplasrticas que existen en el angio. Lt linfocites T son la poblacin linfocitais mayortaria en el angio, considerado en conjunto, sila \ Médula Coneza Condenes Unitico medulares aferente Unfit eerenie Parcotera Hilo \L Folate secindtio lal plasmiice Figura 1.2. Areas funcionale: del gangia linftico B. Tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT) En a submucosa de los principales puntos de posible entrada de micrcor sanismos se stian agregadosde tide info, difusos en fa'Smina propia y/o en néduloe como lae smigdalas y loe sdenoides (on ls nacofarirge) olae placas de Peyer (en l intestine). eas “Balave 1 Elsistema inmunitao tiene dos tipos de respuestas: a inmunidad na- tral y la Inmunidad adaptatwa, Ambas se penen en marcha de modo simulténeo como respuesta a cualquier agresin, Y Lainmuridad natual es nespeciicay caece de memora, 01. Estructura del sistema inmuritario | |G “También existen linfoctosintroepitlales,situados entre la clulas del ep: telio,por encima dela membrana basal. svempefoun papel importante en ls respuesta inmunitarialecal de la superficie de las mucosas (Figura 1.3). Figura 13. Clulas del sistema inmunifario asociadasa los bronauiolos terminalesy alvéolos "ae En ol MALT la poblacén lintcitaria mayoritaria son los linfocitosT C. Bazo En el bazo se eliminan los hematies enveiecidos (oulpa rja), pero ademas es un 6rgano lnfoide secundario (pulpa blanca), yen situaciones extremas puede produc hematopoyess extramedulay, al igual que el rgado. E! tejdolnfoide se organta alrededor de las aerioss a modo de mangutos, (tei linfideperarterol)ycontiene dreasdelinflocitos Ty 8, sendolos Info ‘tos 8 los mayoritaras 1bazo es el dgano inode secuncario donde ls info ‘tos y Bvirgenesertran en contacto con los atigenescralantes en a sangre, ‘arapone en march I respuesta inmuritaria adaptatva; hay qua recordar ue €l bazo carece de ciculacén linftica. La esplenectomia aumenta el riesgo de padecer ifeciones por bacterias encapsuladas, ya que es el érgano en el que mayertaramertee produce sveliminacién medantelafagocitoss doetac bac terias, una vez han sido opsonizadas(todeadas por inmunoglobulnas}. “(La inmunidad adaptata se carecteriza pot adaptarse a cada antigeno de forma especifica y gor consenvar memria de como actuar fente al mismosimrecinte ene los ences cars porque no sia sonfundamentesy pueden, se abet deur uestones, sin pore van ser ees para poder abo fates coestionseaconadzs con ainmuteogay quepueden aparece en asianaras como Inecinas, Patt, cen 2.1, Estructura y funcion de las inmunoglobulinas Los anticuerpos son glucoprotenas sintetizadas por los linfoctos 8 (en los que se puede encontrar en forma de receptores de membrana) y células plesmaticas (que los secretan coro preteinassolubles) en respuesta alest- ‘mulo artigerico. Su caracteristica fundamental es que tienen la propiedad de unirse espe- Cffeamente al antigeno que indujo a su formacien; so por elo uno oe los elementos fundamentales de la respuesta inmunitaia especifia, Se las ddenomina inmunoglobulinas(\g) porque son protenas formadas por grupos tlcbulares yon capaces de transfer pasivamente la inmunidad al adminis trarse aotroindividuo, Clésicamente recizen también el nombre de gommaglobulinas por =u ‘migracionelectroforética en un proteinograma Exsten cince clases bésicas 0 iotipes de ig que, agrupadas de mayor 2 ‘menor concentracén en el suero de un adulto normal, son: IgG, IgA, leM, JD e le. La frecuencia de una determnada clase de Ig en los mielomas es directamente proporcional sla cancentracin de dicha Ig on svero (6, A M,Dy6, Regla mnematécnica dels cinco cases isicas del: GAME: 186, aA, |e, ie ele. Estructura de las inmunoglobulinas Primeromente, hoy que relerirse, como modelo bésico, a la molécula a ‘MMUNIOAD ule ‘LULR —— ney So IMUNIDAD HUMORAL LinfocitosTcolaboradores TH1 y TH2. Mecanismo de dfeencacién y citocinas que secretanManual CTO de Medicina y Cirugia, 5.* ed. ENARM los mecanismos de tolerancia pueden establecerse centraimente, durante lagénesisy dferenciacon dels céluls (timo en célulasT y médula 6sea en élulasB) y perféricamente, sobre céluas adultes. "iecuerda En sangre perigrica no debe exstirningin lnfcito T autorreactive. Latolerancla estableci a ecala cental sobre ls linfoitos 8 enla més sea es menos efectva que la realzada sobre ls lnfcitos Ten el timo, de tal mode que se considera que la presencia de un pequeto nimero de lnfocitoe @ evemente autorreacives es normal No obstante, éstos permanecen inactivos po a falta Ge colaboracién de los linfocitos TH2. Se conacen varios mecanismos para estabecer latolerancia + Delecién clonal. Es el principal mecanismo de la “tolerancia a escala Central por el que se eiminan las células autorreactvas, Gracias a é! se arantiza que os lifocitos maduros que dejan los érganos linfoides, ‘van hacia telides peiféricos no respondan aartigenos propios. + Anergia clonal. Pérdida de la capacidad de respuesta a su anvigeno de células concretas. Se produce cuando la céiula presentadora de antigeno confiere estenulaci6n antigénica al infocito TH con activa én de la 12 seal (CD3) en ausenca de coestimulacin antigénica (28 sefal. "Bilave - Larespuestainmunitana (emunidad adquirda oespectica)consste en elconjunto de actiones especificas que conducen alaeliminacién dela, infeccién ostuacién de peligro para el organism, ‘© Supresion activa. nition de laactivdad celular porinteraccion con otras céluls, bésicamente mediante secrecién de citocnas inhibito- rias como TGF-B e I-10 (poblacién TH). ‘+ _Desviacion de ta respuesta. Por ejemplo, al cambiar una respuesta de THIa TH 5.6. Envejecimiento e inmunidad Aliniiorse la vida aduite,comiensa une isminucn lenta ypermanente en lainmunidad. El primer cambio aparece en el tro, érgano que comienza a atiofiane después de ia adclescencia y que, en la mitad dela edad adulta, 126) tene un 15% de su tamafo erin Lacapacdad de detectar moléculasextrafas va perdierdo con la edad, In que canleve quela incidenca de infecciones y neoplasas se incremente. Los ati- ‘cuerpos se elaboran de forma més entay menos eectiv,porlo que el efecto protector de racuas, come lade lagripe a veces nose produce y osresutados delas campafas de vacunacitn en a teresa edad no sueen serlos esperados. ‘También es frecuente en el anciano la aparicion de autoarwicuerpos @ tu los bajos. Sin embargo, la mayoria de las veces éstos no son patcaénicos ni ‘ausanlinicamerte a enfermedid autoinmunitaria, pues hay que recordar que este tipo de enfermedades, con alguna excepcién como el pénfigo ye! penfigoide, ro son tipicas de ancianos. produce la maduracon de la ainided, por o que, ademss de ser mas ‘pid, es mas ficaz. 7 Lamayoria dels respuesta de anticuerpos son T-depencientes. (La respuesta inmunitaia se puede dhidiren varias fases, entre as que B> A>C. + Lapotibieexstonci, previa al raeplante, de anticuerpor en el recep- tor que puedan estar dirgidos contra los antgenos CPH del donante (prueba cruzada). Tipos de trasplantes ‘Segin la pareja donante-recepior: + Xenotrasplante. I donante y el receptor son de especies animales disintas. 07 Inmunologia clinica + _Alogénico. Dorantey receptor son de la misma especie, pero distintos sgenéticamente, + Singénico. Dorante y receptor son genéticamente idéntics, + Autéloge. De células 0 tejdos procedentes del propio receptor Segin la topolegia del trasplant: = Ortetéplee Elinjerto se coloce en el receptor en su lugar anatémico orignal + Heterot6pico. La localzacin del inerto.en ei receptor es diferente a su hgar anatémico original Tipos de rechazo Rechazo hiperagudo. Aparece a as pocas horas del trasplante, Esté cau- ‘ado por la exstenca de anticuerpos preformados en la sangre del recep tor contra el CPH del donante que flan complemento sobre las células del injerto, destruyéndolas répida y masivamente. Es una de las peores ‘complicaciones de un traspante, pero se puede prevenirrealzando una prueba cruzada pretrasplante con suero del receptor y linfocitos del donante, Rechazo agudo. Aparece 2 las pocas semanas del tiasplante de tun érgano CPH no compatible. La causa es la alorreactividad de los linfocitos Ta través de una respuesta primaria de les linfocites T COS ‘contra las moléculas CPH de clase I del injerto, asi como por la activa- cidn de las linfocites T CD4 contra las moléculas CPH de case Il expre- sadas por las células dendritic y monocites deldonante que se hallan presentes en el teldo trasplantado y que son distintas 2 los HLA del receptor. El rechazo agudo acelerado ocurre unos dias después del traspante, y se debe a reactvaciOn de células T sensiblizadas previamente (es una res- puesta secundaria), Rechazo erénico. Aparece ofios después del trasplante y se ve bajo la forma de una arteriosclerosis acelerada en el Grgano injertado (arteritis obliterante), lo que hace que, por lo general, el envejec rmiento de lot érganos trasplantados tar te veces més répida que el que se desencadena de forma natural, La causa esté poco clara y no se conocen farmacos para controlarlo, (Tabla 7.1). lugar de una forma sie-Manual CTO de Medicina y Cirugia, 5.° ed. ENARM ras, RS " arterisescleross| Tea sceleada ates ‘blteante) Mews ‘Nos postspante posraspante Aloneactiidsd Horas postraspite Preven pebacruzada tratamiento cen suo del Enveecmiento receptory acterado de lots de Spare sonante ‘Tabla 7.1. Caracteristcas de los distintos tipos de rechazo Prevencién del rechazo El 6rgano ideal para trasplante es aquél que compartetodss las moléculas CCPH presentes en el receptor. Exo stuacién es extremadamente rary Io alternativa razonable es encontrar la rrayor comgatibifdad posible. “Biecuerda as diferencias entre las moléculas HLA de clase Il inducen a una res- uestaalogénica mds fuerte que la inducida por la ciferencias en clese | En trasplante de drpanos sélidos, la compatibiléad debe establacers, on primer lugar, al nive! de las moléoulas CPH de clase Il, especalmente DR, ya ue dicnas moléculas estan directamente implicadas en la activacion de la ‘poblaciin mavortaria de los linfocits T helper (los CD44). Trasplante de progenitores hematopoyéticos CConsiste en admiristrar al receptor del trasplantela infusin intrevensa de 0s progenitores del donante Pueden producirse varas complicaciones: grincipalmente el rechazo de la ‘médula ésea trasplantada y la enfermedad de injerto contra huésped, en ccasiones fatal. Ambos fenémenos se deben a las respectvas diferencias ‘genéticas que pusdan exist entre el donante y el receptor For elo, fa pareja donarte-recepteriddnes es la formade por dos herrranos HUA dé ticas oe autotrasplante otrasplante aut6logo siempre que sea posible ‘A pasarde elo, nel cato del trasslantealogénico HLAidéntico, también se producen rechazosy, en mayor © meror medi, cuadros de enfermedad de injeto contra huésped, io que sugere a existencia de otros sistemas dehistocompatbildad menores, algunas de ellos de horencia liga al ero- ‘mosoma ¥ por lo que se han observade diferencias enire los trasplantes de progenitores hematopoyéticos en funcion del género de la pareja donan- texeceptor. EI mejor test funcional disponible pare evicencier si existe compatilidad erire donante y receptor ese cutivo mixto de infoctos, donde se cocul- tivan linfoctos de ambos. La actvacién y prolifracién de los linfeitos imoica que se han reconocido células extras por tanto, hay incompa~ ‘iblidad. En muchas ecasiones, el paciente que requiere un trasplante de médula 6sea no dispone de hermanos HLA-idénticos; en esios casos, ‘se puede realizar un trasplante haploidéntico de un hermano, 0 de los padres, o un trasplante de médula procedente de donantes volun: tatlos HLA-idénticos [banco de donantes). Los resultados obtenidos ‘con médula procedente do donantes no relacionados famitarmento, Huidéntices, son similares a los cbtenides cuando et donante y e! receptor son hermanos. Los mejores resuttados se cbtienen en los pacientes afectados de leuce mia mieioide cronca, ylos peores, en pacientes con aplasia medular grave. Cuando el receptor presents diferencias CPH con el donarte, el éxito de! ‘rasplante es muy inferior. En leucemias, se ha observado que los trasplantes de médula alogénicos ddan mejor resultado que los autotrasplartes, porque las recdivas son menos frecuentes. La explicacion que se ha dado es que aparece una reac- ion de injero canta leucemia (formaleve y beneficiasa dela enfermedad {de injerto contra huésped), que reconoce como extrafas las células malig nas yas desruye. A. Enfermedad del injerto contra el huésped (EICH) ‘Sedesarrolla cuando se trasplantan céuias inmunocompetentes proceden: tes del donante 2 un indivduo inmunodeprimido HUt-incompatible. Las eblulasT del sujeto traeplantado no pueden reseciorar centra aqulas y rechazaras (por lainmunodepresiin), mientras que las del danarte recono: en alas del receptor como extrafias yatacan al endotelio vascuar,telidos vy éreanos, CConsttuye una grave complicacion del rasplante alogénico de progentores hhematepovéicos, aunque también puede anarecer en otros injetos|tras- pilante intestinal). La EICH ro aparece exclusivamente en ios trasplantes. También puede presentarse cuando se realzan transfusiones de sangre ‘un paciente inmunodeorimido o con una inmunodefiiencia celular. Si un paciente presenta un déficitinmunitario celular grave y precisa una transfu- sien, la sangre que se le vaya a acministrar debe ser previamente irraéiada om el fin deimpedir que los linfcitasT alorreactvosprolifereny desarro- lien la enfermedas, Las manifestaciones clnicas de fa EICH son més comunes en pacientes ‘mayores y mmetizan un proceso autoinmuntaro, Las més comunes son las alteraciones cuténeas, hepétcas (colargits con colestass), gastrointestina- les (malabsorcién) artis y bronquiolits obiterante. Dentro de las marifestaciones euténeas, lo ms carcterstica es la presen cla de un rash maculopapular. Enos casos més graves aparece la necdlsis ‘epidérmica tiica. ‘Segin el momento de spariiin, la EICH se dasica en + Agua. Se desarrlla dentro de ls primerostres meses postrasplantes (generalmente entre los 15 30 primeros das) + rbnica. Se considera que existe una EICH crénica si ésta se produce ‘despues del tercer mes del trasplante os una aguda se proionga mas alli de los tes primeros meses. Se considera que, alos seis meses de sufrr un trasplante alogénico, al menos el 20% de los pacientes presenta alguna manifestacion de EICH cronica. El prondstic es pear le los pacientes que sufren inmunoceficiencias. En el resto de los pacientes, sise someten a un adecuado tratamiento inmunosupre- sora largo plz (2-3 af), a enfermedad revierte enla mayor parte deellos,