Hemocromatosis Hereditaria

Descripción General

Definición

La hemocromatosis hereditaria es:

• El trastorno autosómico recesivo más común en los caucásicos.
• Causa más frecuente de sobrecarga severa de hierro
• Causada por diferentes mutaciones genéticas que finalmente conducen a una baja producción de hepcidina, lo que da como resultado una mayor absorción de hierro

Etiología

• Gen HFE:
  • Específico para hemocromatosis hereditaria
  • Dentro de la región del antígeno leucocitario humano (HLA, por sus siglas en inglés) en el cromosoma 6
  • Mutaciones terminadoras comunes en el gen HFE:
    • C282Y (sustitución de cisteína por tirosina en la posición del aminoácido 282)
    • H63D (sustitución de histidina por ácido aspártico en la posición del aminoácido 63)
  • Genotipos comunes de hemocromatosis hereditaria:
    • Homocigosidad para C282Y (C282Y/C282Y)
    • Heterocigosidad compuesta (C282Y/H63D)
• Gen no HFE:
  • Mutaciones en otros genes implicados en el metabolismo del hierro
  • Rara
  • Se encuentra en la hemocromatosis juvenil
• Efectos de las mutaciones genéticas:
  • ↑ Absorción de hierro en el intestino: hasta 2–4 mg de hierro dietético/día (normal: 1–2 mg/día)
  • ↑ Depósito de hierro en diferentes órganos (e.g., hígado)

Sobrecarga de hierro

Es importante tener en cuenta que las causas de la sobrecarga de hierro pueden superponerse u ocurrir al mismo tiempo.

Trastornos de sobrecarga de hierro secundarios (adquiridos):

• Causas comunes:
  • Aumento del aporte de hierro (transfusiones)
  • Eritropoyesis ineficaz (talasemia)
  • Pérdida de masa de hepatocitos que resulta en hepcidina reducida (enfermedad hepática crónica)
• Los depósitos de hierro que afectan a diferentes órganos presentan características clínicas y patológicas similares a las de la hemocromatosis hereditaria.

Epidemiología

• 1 en cada 200–500 personas
• Más común en personas de origen celta o nórdico
• Variante C282Y:
  • Hallazgo más común en pacientes con hemocromatosis hereditaria
  • El 85% de los pacientes con hemocromatosis hereditaria son homocigotos para la mutación C282Y.
• Menos común en personas de ascendencia africana.
• Los hombres se ven afectados 2–3 veces más que las mujeres
• Edad de inicio:
  • Hombres: después de los 40 años
  • Mujeres: después de los 50 años
  • Hemocromatosis juvenil: inicio entre los 10-30 años
• Mortalidad: 1,7 casos por cada 10 000 muertes

Fisiopatología

Homeostasis del hierro

1. Hierro dietético sufre captación intestinal en el duodeno.
2. El hierro se mueve desde el duodeno a través del transportador de hierro, la ferroportina, y entra a la circulación a través de la transferrina.
3. La transferrina lleva al hierro a la médula ósea para la síntesis de hemoglobina.
4. A medida que los eritrocitos envejecen, son fagocitados por macrófagos (en el bazo), liberando hierro nuevamente a la circulación a través de ferroportina.
5. El hierro que no se utiliza para procesos bioquímicos se almacena en ferritina.

Regulación del hierro por la vía de la hepcidina

Ciertas condiciones requieren una disminución o aumento en la absorción de hierro y el hierro circulante, una vía regulada por la hepcidina:

• Péptido producido en el hígado que regula la concentración de hierro en plasma
• Acciones (mediante su unión a la ferroportina):
  • Inhibe la absorción intestinal de hierro
  • Inhibe la liberación de hierro desde los macrófagos con eritrocitos envejecidos
• La detección de hierro está mediada por diferentes proteínas:
  • HFE
  • Receptor de la transferrina tipo 2
  • Hemojuvelina
• Afectada por:
  • ↑ Hierro: ↑ hepcidina para reducir el hierro
  • ↑ Inflamación: ↑ hepcidina para limitar la disponibilidad de hierro para los microorganismos
  • ↑ Eritropoyetina: ↓ hepcidina para aumentar el hierro para la hematopoyesis

Mutaciones en la vía de la hepcidina

• Hemocromatosis hereditaria:
  • Mutaciones genéticas que involucran la proteína HFE y proteínas no HFE (receptor de la transferrina tipo 2, hemojuvelina, ferroportina y hepcidina) → disminución de la liberación de hepcidina y aumento de la absorción de hierro
  • Aumento de la absorción de hierro → saturación de transferrina y aumento progresivo de ferritina → sobrecarga de hierro → depósito de hierro
• ↑ De hierro provoca un exceso de estrés oxidativo → inflamación y daño celular → daño a los órganos

Tipos de hemocromatosis hereditaria

• Tipo 1 (relacionado con HFE): forma clásica de hemocromatosis hereditaria
• Tipo 2: hemocromatosis juvenil:
  • Tipo 2a: mutaciones del gen de la hemojuvelina
  • Tipo 2b: mutaciones del gen de la hepcidina
• Tipo 3: mutaciones del gen del receptor de la transferrina tipo 2
• Tipo 4: mutaciones del gen de la ferroportina

Presentación Clínica

Hallazgos generales

• Las manifestaciones dependen del grado de acumulación de hierro.
• A menudo asintomático; diagnosticado incidentalmente en análisis de sangre o en un examen familiar
• Hígado: 1er órgano en ser afectado
• Tríada clásica (encontrada tardíamente en la enfermedad):
  1. Cirrosis
  2. Diabetes («diabetes de bronce» debido a la decoloración asociada)
  3. Bronceado de la piel/aumento de la pigmentación

Hallazgos específicos y complicaciones

• Hígado:
  • Pruebas de funciones hepáticas anormales
  • Hepatomegalia (en el 95% de los pacientes), dolor abdominal
  • Enfermedad hepática crónica/cirrosis: eritema palmar, telangiectasias, esplenomegalia
  • Insuficiencia hepática: encefalopatía, ictericia, ascitis
  • Carcinoma hepatocelular
• Páncreas:
  • Diabetes: glucosa elevada
  • Fatiga, poliuria, polidipsia, pérdida de peso, infecciones recurrentes
• Piel:
  • Coloración de la piel bronce/gris pizarra (melanodermia)
  • Principalmente en la cara, el cuello, los antebrazos y la región genital
  • Coiloniquia (uñas en forma de cuchara)
• Corazón:
  • Miocardiopatía dilatada, insuficiencia cardíaca congestiva
  • Arritmias
• Articulaciones:
  • Artralgia: pequeñas articulaciones de las manos, especialmente la 1ra, 2da y 3ra articulación metacarpofalángica
  • Otras: rodillas, muñecas
  • Sin calor, enrojecimiento o deformidad en las articulaciones
  • Osteoporosis
• Glándula hipófisis:
  • Hipogonadismo (disfunción hipofisiaria más común): infertilidad, pérdida de la libido, amenorrea
  • Insuficiencia suprarrenal
  • Hipotiroidismo
  • Hipoparatiroidismo
• Disminución de las defensas del huésped:
  • Deterioro de la fagocitosis y reducción de la proliferación de linfocitos, con hierro fácilmente disponible para los microorganismos
  • ↑ Riesgo de infección por Listeria monocytogenes, Yersinia enterocolitica y Vibrio vulnificus

Diagnóstico

Pruebas de laboratorio

• Saturación de transferrina: relación entre el hierro sérico y la capacidad total de unión al hierro:
  • Si > 45% → tamizaje para hemocromatosis
  • Si > 60% (hombres) y > 50% (mujeres) → muy específico para hacer el diagnóstico
• Hierro sérico: > 150 mcg/dL
• Capacidad total de unión al hierro: 200–300 mcg/dL
• Ferritina sérica:
  • Reactivo de fase aguda
  • Menos sensible, porque la ferritina sérica puede ser ↑ en otras enfermedades hepáticas e inflamatorias.
  • Indicativo de enfermedad cuando:
    • > 200 mcg/L en mujeres premenopáusicas
    • > 300 mcg/L en hombres y en mujeres postmenopáusicas
    • Si > 1 000 mcg/L → mayor riesgo de daño orgánico
• Pruebas de función hepática anormales: ↑ alanina transaminasa (ALT), ↑ aspartato transaminasa (AST)
• Exámenes adicionales:
  • Pruebas hormonales en casos compatibles con trastornos hipofisarios
  • Hemoglobina glicosilada y panel metabólico en personas con diabetes

Pruebas genéticas

• Mutaciones C282Y y H63D en el gen HFE
• Homocigoto para C282Y o heterocigoto para C282Y/H63D: indicativo de hemocromatosis hereditaria
• Evaluar a todos los familiares de 1er grado.

Imagenología

• Radiografías: puede verse cardiomegalia y vascularización pulmonar
• RM del hígado:
  • Evalúa el daño hepático o el desarrollo de tumores
  • Forma no invasiva de estimar las reservas de hierro
• Resonancia magnética cardíaca: realizada para personas con insuficiencia cardíaca
• Ecocardiograma: muestra miocardiopatía dilatada, disfunción diastólica

Biopsia

• Piel: puede muestrear cualquier sitio excepto las piernas (puede ser inespecífico debido a la estasis)
• Biopsia de hígado:
  • Se realiza cuando el enfoque inicial produce resultados inciertos
  • Indicaciones:
    • Pruebas de función hepática anormales
    • Ferritina > 1 000 mcg/L
    • Se sospecha otra enfermedad hepática.
  • Ayuda a determinar la extensión del daño hepático y la concentración de hierro
  • Fibrosis hepática: factor pronóstico más importante

Tratamiento y Pronóstico

Tratamiento

• Objetivos:
  • Eliminar el exceso de hierro del cuerpo.
  • Reducir la progresión de la enfermedad y las complicaciones, incluido el riesgo de enfermedad hepática crónica.
• Flebotomía:
  • Tratamiento de elección
  • Se realiza semanalmente o dos veces por semana, extrayendo 500 mL y continúa hasta que el nivel de ferritina sérica sea de aproximadamente 50 a 100 mcg/L
  • Después de que la ferritina desciende al nivel objetivo, se mantiene con flebotomía (la frecuencia depende de los estudios de hierro sérico y hemograma).
  • Puede mejorar o retrasar la progresión natural de la enfermedad.
• Agentes quelantes de hierro:
  • Opciones de tratamiento para pacientes con enfermedad cardíaca, anemia o acceso intravenoso difícil
  • Opciones:
    • Deferoxamina: intravenosa/intramuscular/subcutánea
    • Deferiprona: quelante oral (↓ sobrecarga cardíaca de hierro)
    • Deferasirox: quelante de hierro oral
• Restricciones de la dieta:
  • Sin suplementos de hierro
  • Limitar los suplementos de vitamina C (↑ absorción de hierro).
  • Sin consumo de alcohol para disminuir el daño hepático
  • No consumir mariscos crudos (contaminación por Vibrio vulnificus → sepsis)
• Tratamientos específicos de complicaciones:
  • Terapia convencional para diabetes, cirrosis e insuficiencia cardíaca/arritmia
  • Reemplazo hormonal o terapia con gonadotropinas para los efectos hipofisarios
  • Tamizaje por enfermedad hepática crónica para personas con alto riesgo
• Tratamiento quirúrgico de complicaciones mayores:
  • Trasplante hepático: para insuficiencia hepática
  • Artroplastia: para infiltración articular severa

Pronóstico

• Con tratamiento:
  • Tasa de supervivencia a 5 años: 89%
  • Pacientes sin fibrosis hepática: se espera que tengan una esperanza de vida normal
• Efectos del tratamiento/flebotomía sobre las complicaciones:
  • La insuficiencia cardíaca puede revertirse.
  • La función hepática y la pigmentación de la piel mejoran.
  • El 40% de los pacientes con diabetes alcanzan un mejor control de la glucosa.
  • Efecto mínimo sobre la artropatía y el hipogonadismo
• Una vez que aparece la cirrosis hepática, es irreversible; la enfermedad hepática crónica es una secuela tardía.
• Principales causas de muerte:
  • Falla cardíaca
  • Falla hepática
  • Carcinoma hepatocelular

Diagnóstico Diferencial

• Enfermedad hepática alcohólica: Los pacientes con antecedentes de alcoholismo crónico y que han desarrollado enfermedad hepática crónica y cirrosis pueden manifestar niveles elevados de hierro. El tratamiento es la cesación del consumo de alcohol.
• Transfusiones múltiples: En pacientes que requieren muchas transfusiones de sangre (pacientes con talasemia, síndrome mielodisplásico), puede haber un aumento del nivel de hierro, comparable a los pacientes con hemocromatosis. Los niveles vuelven a la normalidad después de que se suspenden las transfusiones.
• Anemia crónica: una condición de recuentos de eritrocitos crónicamente bajos. Debido a que el cuerpo se adapta a la anemia crónica, aumenta la eritropoyesis eficiente y la absorción de hierro. El tratamiento es el reemplazo de hierro además de tratar la causa subyacente.