Bases epidemiolÃ³gicas - Tuberculosis

Bases epidemiológicasdel control de la tuberc u l o s i sPrimera edición1999Hans L. RiederUnión Internacional contra la Tu b e rculosis y Enfermedades Respiratorias68, boulevard Saint-Michel 75006 ParísLa publicación de la presente monografía ha sido posible gracias al apoyo de laO rganización Mundial de la Salud, la Norwegian Heart and Lung Association, la BritishColumbia Lung Association, la Anti-Tu b e rculosis Association of Thailand, la FinnishLung Health Association y la Hilton Fondation.

Editor:Unión Internacional contra la Tuberculosis y Enfermedades RespiratoriasTítulo original:“Epidemiologic Basis of Tuberculosis Control”First edition 1999Traducción: Raúl DiazEdición: José Caminero Luna

ContenidoPrefacio........................................................................................................................................................................ 5Agradecimientoss ........................................................................................................................................ 7Introducción ........................................................................................................................................................ 91. Exposición al bacilo tuberculoso .................................................................................... 11Número de casos incidentes ............................................................................................................ 11Duración de la contagiosidad ........................................................................................................ 12Número de interacciones caso-contactos ............................................................................ 12Densidad de la población ........................................................................................................................ 13Tamaño de la familia ................................................................................................................................ 13Condiciones climáticas ............................................................................................................................ 13Edad de las fuentes de infección .......................................................................................................... 14Sexo .................................................................................................................................................................. 152. Infección con el bacilo tuberculoso.............................................................................. 17Epidemiología etiológica: factores de riesgo de infecciónuna vez que ha ocurrido la exposición .................................................................................. 17Transmisión aérea a través de los núcleos de gotitas infecciosas .......................................... 17Características de un paciente contagioso ...................................................................................... 21Circulación del aire y ventilación ........................................................................................................ 24Reducción de la expulsión de material contagioso proveniente de las fuentesde infección.................................................................................................................................................... 25Respuesta inmunitaria del huésped .................................................................................................... 26Otros modos de transmisión: M. bovis.............................................................................................. 26Epidemiología descriptiva: incidencia y prevalencia de la infección ........ 28Aspectos metodológicos de la medición de la infección ............................................................ 28Evaluación de la sensibilidad de la prueba cutánea de tuberculinaProblemas de la especificidad de la prueba cutánea de tuberculinaen medicina veterinaria- 1 -

Estandarización de la tuberculina y dosificación en los humanosVariación de la especificidad de la prueba cutánea de tuberculinacon una dosis estándar de tuberculinaEnfoques para determinar la prevalencia de la infección tuberculosaen presencia de reacciones cruzadas atribuidas a micobacteriasambientalesPrevalencia de la infección .................................................................................................................... 45Prevalencia de la infección en función de la edad y el sexoPrevalencia de la infección y densidad de la poblaciónInfección tuberculosa e indicadores socioeconómicosEpidemiología predictiva: modelización del riesgo de infección .................. 51Cálculo del riesgo de infección a partir de la prevalencia de la infección ........................ 52Tendencias del riesgo de infección ...................................................................................................... 54Extrapolación del riesgo de infección a la prevalencia de la infecciónpor grupos de edad...................................................................................................................................... 58Riesgos de infección y casos contagiosos.......................................................................................... 623. La tuberculosis-enfermedad ................................................................................................ 67Epidemiología etiológica: factores de riesgo de presentarla enfermedad una vez ocurrida la infección .................................................................. 67Tiempo transcurrido desde la infección ............................................................................................ 67Infección con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) ............................................ 71Tuberculosis curada espontáneamente, con fibrosis residual.................................................. 75Edad .................................................................................................................................................................. 76Factores genéticos ...................................................................................................................................... 77SexoMasa corporalTipos HLAGrupos sanguíneosHemofiliaPoblaciones vírgenesOtros factores genéticosFactores medioambientales .................................................................................................................... 82Abuso de sustanciasTabaquismoAbuso de alcoholDrogadicción por vía endovenosaNutriciónMalnutriciónRégimen alimentario- 2 -

Otras afecciones .......................................................................................................................................... 85SilicosisDiabetes MellitusCáncerInsuficiencia renalSarampiónGastrectomíaCortocircuito yeyuno-ilealTratamiento con corticoesteroidesEmbarazo ........................................................................................................................................................ 88Factores asociados al agente etiológico ............................................................................................ 88Efecto de la dosis infectanteVirulencia de las cepasInfección con M. bovisReinfección .................................................................................................................................................... 91Epidemiología descriptiva: morbilidad................................................................................ 93Tendencia evolutiva en los países industrializados ...................................................................... 94Diferencias geográficas en la frecuencia de la enfermedad .................................................... 99Diferencias en la frecuencia de la enfermedad dentro de la comunidad ........................ 101EdadSexoNivel socioeconómicoFactores raciales y étnicosMigraciónDensidad de la poblaciónEstado civilAbuso de substanciasOtros grupos de riesgoImpacto de la infección con el VIH.................................................................................................. 116Estados Unidos y Europa OccidentalÁfrica subsaharianaAsiaAmérica LatinaContribución a la morbilidad tuberculosa, de la enfermedad primaria progresiva,de la reinfección exógena y de la reactivación ............................................................................ 126Tuberculosis atribuible a M. bovis .................................................................................................. 127Epidemiología predictiva: perspectivas de la epidemia...................................... 128Países industrializados............................................................................................................................ 128Países de escasos recursos económicos .......................................................................................... 129- 3 -

4. La muerte por tuberculosis................................................................................................ 131Epidemiología etiológica: factores de riesgo de muertepor tuberculosis (letalidad) .......................................................................................................... 131Epidemiología descriptiva: mortalidad ............................................................................ 135Epidemiología predictiva: tributo esperado de muertespor tuberculosis ...................................................................................................................................... 139Resumen y conclusiones ........................................................................................................ 141Referencias bibliográficas .............................................................................................................. 149- 4 -

PrefacioSe puede lograr un control eficiente de la tuberculosis sin necesidad de poseer ungran bagaje de conocimientos teóricos al respecto. Sin embargo , es muy evidente que,una comprensión cabal del agente etiológi c o , de la presentación clínica y de laep i d e m i o l ogía de la tuberc u l o s i s ,del papel de las dive rsas estrat egias de interve n c i ó n ,así como de la manera de aplicar eficazmente las herramientas disponibles actualmentepara su contro l , puede aumentar la eficiencia de un programa nacional decontrol de la tuberculosis. Los conocimientos teóricos también pueden ayudar a losre s p o n s ables del progra m a , a todo nive l , si su práctica se realiza en base a losconceptos modernos del control de la tuberculosis y pueden servir igualmente parajustificar sus acciones cuando éstas son cuestionadas por los demás.La Unión Internacional contra la Tu b e rculosis y Enfe rmedades Respirat o ri a s(UICTER) organiza cursos internacionales sobre control de la tuberculosis. Estosc u rsos son en gran parte destinados al personal de salud que tiene re s p o n s ab i l i d a d e sa nivel regional o nacional del programa nacional de control. En ellos se pretended a r a los participantes amplios conocimientos teóricos sobre las bases de lase s t rat egias modernas de control de la tuberculosis. Los cursos incl u yen los siguientescomponentes principales:● Bases bacteriológicas del control de la tuberculosis● Presentación clínica y diagnóstico de la tuberculosis● Bases epidemiológicas del control de la tuberculosis● Estrategias de intervención en el control de la tuberculosis● Principios del control de la tuberculosis (figura 1)Se entrega a los participantes un material bibliográfico seleccionado, puesto aldía regularmente, el cual constituye la base esencial de los módulos de enseñanza.Los cinco componentes mencionados constituyen un todo, lógico y coherente ycada uno de ellos se constru ye ap oyándose en los otros (fi g u ra 1). Pri m e ro , e lp a rticipante adquiere un conocimiento profundo sobre el agente etiológi c o , e lcomplejo M y c o b a c t e rium tuberc u l o s i s , es decir, las bases bacteri o l ó gicas del contro lde la tuberculosis. En segundo lugar, aprende lo que el agente etiológico provoca enel individuo, es decir, la presentación clínica y el diagnóstico de la tuberculosis. Entercer lugar, se le enseña como se afecta la comunidad, es decir las bases epidemiológicasdel control de la tuberculosis.A partir de estas tres facetas fundamentales se discuten las interve n c i o n e snecesarias para proteger al individuo y a la comunidad, es decir las estrategias de- 5 -

intervención. Finalmente, en vista de la implementación, estos cuatro componentesson combinados e integrados en un solo sistema de contro l : los principios de contro lde la tuberculosis.A pesar de la abundante bibl i ografía pro p o rc i o n a d a , los participantes a estosc u rsos han manifestado re i t e radamente su interés en disponer de monogra f í a si l u s t radas con los gr á ficos y fi g u ras de cada módulo. Esta monografía sobre las basesep i d e m i o l ó gicas del control de la tuberc u l o s i s , es un intento de respuesta a estedeseo manifestado por los participantes.Control de la TuberculosisIntervencionesAgenteIndividualComunidadFigura 1. Los cinco elementos necesarios para la comprensión del control moderno de latuberculosis.- 6 -

AgradecimientosEl autor desea expresar su profunda gratitud a los cientos de participantes a losc u rs o s , p a ra los cuales se elaboró este mat e rial y que perm i t i e ron su eva l u a c i ó n .L a i n t e racción entre los participantes durante va rios años ha re forzado la lógi c a ,m e j o rado la fluidez de la presentación y aumentado la comprensión de laepidemiología como ciencia básica al servicio del control de la tuberculosis.M a rtien W. Borg d o r ff, G e o rge W. Comstock y Kevin M. de Cock han hech ocontribuciones importantes para mejorar el contenido de esta monografía. ThuridurArnadottir, Christopher Dye, Donald A. Enarson y Arnaud Trébucq han realizadou n a revisión crítica del documento y ap o rtado valiosas suge rencias para sumejoramiento. Robert L. Cowie y Robert Steffen han dado comentarios positivossobre el texto de la monografía. Clare Pierard ha contribuido a la edición final delmanuscrito. Agradecemos sinceramente a todos ellos.La producción y la distri bución de esta monografía no habrían sido posibl e ssin las generosas contribuciones financieras del Programa Mundial de Tuberculosisde la Organización Mundial de la Salud, la Norwegian Heart and Lung Association,la British Columbia Lung A s s o c i at i o n ,la A n t i - Tu b e rculosis A s s o c i ation of Th a i l a n d,la Finnish Lung Health Association, y la Hilton Fondation.París y Berna, julio de 1999- 7 -

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IntroducciónLa ep i d e m i o l ogía es la ciencia básica de la medicina preve n t iva y de la saludpública. Es importante para aquéllos involucrados en la práctica clínica, la investigacióny las políticas de salud pública.Esta monografía se refiere a la epidemiología de la tuberculosis. Intenta definirlos factores determinantes de la tuberculosis en términos de exposición, infección,enfermedad y muerte. A fin de mostrar la estructura conceptual de la epidemiologíade la tuberc u l o s i s ,se pro p o rcionan ejemplos pert i n e n t e s ,seleccionados de la literat u rabiomédica. Este enfoque deb i e ra dar las bases para una comprensión intuitiva yracional de la dinámica de la epidemia.Pa ra facilitar la comprensión de la importancia de la ep i d e m i o l ogía de latuberculosis como base para la implementación de un programa nacional de controlde la tuberculosis exitoso es útil tener presente un modelo que siga la pat ogénesis dela tuberculosis desde la exposición al agente etiológico hasta la muerte. El modelod ebe ser suficientemente complejo como para permitir la distinción de los pri n c i p a l e sdeterminantes de la epidemiología de la tuberculosis, pero lo bastante simple comop a ra definir los indicadores más import a n t e s ,esenciales para comprender la dinámicade la enfermedad. Se propone un modelo de este tipo, obtenido de la clasificaciónde la tuberculosis de la A m e rican Th o racic Society y de los Centers for DiseaseControl (CDC, ahora Centers for Disease Control and Prevention) de los EstadosUnidos [1], mostrado en la figura 2 [2].Factoresde riesgoFactoresde riesgoFactoresde riesgoFactoresde riesgoTuberculosiscontagiosaExposiciónInfecciónSubclínicaMuerteTu b e r c u l o s i sno contagiosaFigura 2. Un modelo para la epidemiología de la tuberculosis, basado en su patogénesis. Figurareproducida con la autorización de Urban & Vogel [2].- 9 -

Según este modelo, se pueden distinguir cuatro etapas en la patogénesis de latuberculosis: exposición, infección, enfermedad y muerte.La exposición a un caso potencialmente contagioso es un pre-requisito para serinfectado. Una vez que el individuo está expuesto, hay factores que determinan elri e s go para llegar a estar infe c t a d o ,fa c t o res de ri e s go que determinan la pro b ab i l i d a dque un individuo infectado desarrolle una tuberculosis y fa c t o res de ri e s go quedeterminan la probabilidad que un individuo enfermo muera de tuberculosis.El marco ep i d e m i o l ó gico que permite entender la dinámica de la tuberculosis enuna comu n i d a d, que proponemos aquí, se re fi e re, de manera simplifi c a d a , a tre stipos de enfoques ep i d e m i o l ó gicos. El pri m e ro se denomina ep i d e m i o l ogía analíticao, para usar un término intuitivamente más atractivo, epidemiología etiológica [3].La ep i d e m i o l ogía etiológica se propone distinguir e identificar los fa c t o res queaumentan la pro b abilidad de pasar de un estadio al siguiente. El segundo es laepidemiología descriptiva de la tuberculosis, que pone de relieve la frecuencia y lad i s t ri bución de la infe c c i ó n , de la enfe rmedad y de la mu e rte por tuberculosis enlos diferentes grupos de población.Finalmente, la epidemiología predictiva, utiliza técnicas de modelización paraprever el curso probable de la epidemia de tuberculosis en una comunidad dada, enbase a observaciones del pasado. En esta monografía se discuten sucesiva m e n t ela exposición, la infección, la enfermedad y la muerte. Mientras que en otros textosse discute frecuentemente la epidemiología descriptiva antes que la epidemiologíae t i o l ó gi c a , nos pareció más at ra c t ivo inve rtir este orden y comenzar cada etap ap at ogénica con la ep i d e m i o l ogía etiológi c a , s eguida de la ep i d e m i o l ogía descri p t iva ,p a ra terminar con la ep i d e m i o l ogía pre d i c t iva. Se ha elegido este enfo q u e, puesto queuno necesita conocer pri m e ro los fa c t o res que conducen a una determinada situaciónpara entender las razones de su magnitud y en base a ellas poder proyectar el futurode la epidemia.- 10 -

CAPÍTULO IExposición al bacilo tuberculosoLos principales fa c t o res que determinan el ri e s go de exposición al bacilot u b e rculoso incl u yen el número de casos incidentes contagiosos en la comu n i d a d, l aduración de su contagiosidad y el número y la naturaleza de las interacciones entreun caso y un sujeto suscep t i ble en contacto con él (un contacto) por unidad de tiempode contagiosidad.Dado un número definido de fuentes de infección, el número de personas quepodrían estar expuestas a los bacilos tuberculosos provenientes de estos casos, p u e d evariar considerablemente, según la duración de su contagiosidad y el número y lan at u raleza de las posibles interacciones caso-contactos por unidad de tiempo dec o n t agi o s i d a d. No es fácil definir el concepto de “ ex p o s i c i ó n ” ,pues en su sentido mása m p l i o , todos los seres humanos están expuestos al mismo espacio aéreo. Es asícomo se necesita una definición más pragmática de este término. En esta monografíase entenderá por exposición significativa el contacto entre dos individuos enuna proximidad suficiente como para permitir la conversación entre ellos o, dentrode espacios confinados donde el remplazo del aire (ventilación) ha sido incompletoentre las visitas sucesivas de dos personas.En las áreas ru ra l e s , por ejemplo, el número de personas expuestas a un solo casopodría ser considerablemente más bajo que en las áreas urbanas. Del mismo modo,un caso que se presenta en un hogar puede producir la exposición de un número va ri a-ble de pers o n a s , d ependiendo del tamaño del hoga r. Es más pro b able que los casosp rovoquen la exposición de las personas con las cuales tienen una relación socialn at u ra l , p. ej. la gente de edad similar o de un mismo grupo social. Las condicionesclimáticas pueden afectar considerablemente el comportamiento por la influencia queellas tienen sobre la cantidad de tiempo pasado fuera de los espacios confi n a d o s .Número de casos incidentesSin la presencia de casos contagiosos no se produce una exposición importante.Sin embargo , si bien el nivel de incidencia de casos infecciosos es un re q u i s i t o- 11 -

i n d i s p e n s able para determinar la ex p o s i c i ó n , el ri e s go que tienen las pers o n a ssusceptibles de estar expuestas a los bacilos de los casos incidentes de tuberculosis,depende de un cierto número de factores. Así, a un mismo nivel de incidencia, elri e s go de exposición puede va riar considerabl e m e n t e. Se pueden identificar lossiguientes factores que modifican el riesgo de exposición con un número constantede nuevas fuentes de infección en la comunidadDuración de la contagiosidadLa duración de la contagiosidad de un nuevo caso contagioso es de importanciacrucial para determinar el riesgo que tiene la población general, de estar expuesta ad i cho caso. El ri e s go de exposición aumenta notablemente si la contagiosidad esprolongada, en comparación con un corto período de contagiosidad. El instante enque se produce la infección durante el período de tra n s m i s i ó n , es por supuestoi m p o rt a n t e, p e ro las infecciones superpuestas provenientes de un mismo casocontagioso pueden ser redundantes y con escasa importancia epidemiológica. Sinembargo, puesto que la proporción de contactos que se encuentran infectados en elmomento del diagnóstico de un caso índice con baciloscopia positiva es de 30 a 40%[4], esto significa que una gran proporción de contactos sigue siendo susceptible auna nu eva infección si el caso no es detectado (y tratado con una quimioterap i aadecuada).Un caso de tuberculosis contagiosa no tratada permanecerá contagioso por unperíodo más largo que un caso diagnosticado y tratado adecuadamente de manerao p o rtuna. La intervención temprana con una quimioterapia ap ropiada reduce eltiempo de contagiosidad y, por consiguiente, la probabilidad de exposición de losm i e m b ros de la comu n i d a d. Tan importantes como los casos de contagi o s i d a dp ro l o n gada son aquéllos que son diag n o s t i c a d o s , que comienzan una quimioterap i a ,p e ro una quimioterapia inadecuada. Se considera que una quimioterapia esinadecuada cuando la asociación de medicamentos es inapropiada o las dosis sonincorrectas o cuando el paciente presenta cepas de bacilos resistentes a uno o másde los medicamentos utilizados [5-7] o cuando los pacientes son irreg u l a res en la tomade los medicamentos prescritos o cuando los seleccionan.N ú m e ro de interacciones caso-contactos por unidad de tiempoEl número y la nat u raleza de las posibles interacciones caso-contactos va r í ac o n s i d e rablemente según la conducta individual y sus oportunidades de relación conotras personas de la comunidad. Algunos factores obvios, que varían en el tiempo yen el espacio geográfico son los siguientes.- 12 -

Densidad de la poblaciónLa densidad de la población varía enormemente entre los diferentes países y alinterior de un mismo país. La naturaleza de la vivienda y el número de personas quecomparten una vivienda tienen un impacto importante sobre el riesgo de exposicióncuando un caso de tuberculosis habita en esa vivienda. Además, las áreas urbanastienen una densidad de población mu cho más elevada que las áreas ru rales. El númerode contactos posibles de un paciente tuberculoso en un área rural puede ser menor,por unidad de tiempo que el de un paciente que vive en un sector urbano (con viv i e n d ay tamaño familiar similares). A s í , la pro b abilidad de una persona suscep t i ble de estarexpuesta a un paciente tuberculoso aumenta con la densidad de la población, aun sila incidencia es la misma.Tamaño de la familiaEl tamaño de la familia ha cambiado considerablemente durante el último sigloen los países industrializados. Por ejemplo, en 1900, en Suiza, el promedio de niñospresentes en el hogar era de dos y en 1990 era de menos de uno [8]. Evidentemente,el número de niños expuestos debe disminuir bajo tales circ u n s t a n c i a s , aun si laprobabilidad de los padres para presentar una tuberculosis contagiosa permanece lamisma. Las modalidades de vida al interior de la familia revisten una importancia aunm ayo r, p. ej. las costumbres con respecto al modo de dormir o las re s p o n s ab i l i d a d e spara el cuidado de los niños.Condiciones climáticasCuando el clima es cálido, las actividades sociales ex t e ri o res son mu cho másc o munes que cuando el clima es más frío, tal como en los países del norte de Euro p a ,que tienen inviernos largos y fríos. Los bacilos tuberculosos eliminados en espaciosex t e ri o res se dispersan rápidamente y expuestos a la luz solar mu e ren en poco tiempo,d ebido a los rayos ultravioletas. Al contra ri o , los bacilos tuberculosos eliminados porun paciente al interi o r, en espacios confinados y escasa ve n t i l a c i ó n , p u e d e nmantenerse vivos y constituir potenciales causas de infección por períodos prolongados.Una persona que entra a una habitación con estas características, puede estarexpuesta, incluso si el paciente contagioso ya no estaba presente en ella. Un climafrío incita a la gente a congrega rse al interior aumentando así la pro b abilidad deexposición si en el grupo se encuentra un caso de tuberculosis. Al contra ri o , l a sactividades interiores se reducen en los climas temperados o tropicales y la ventilaciónde los espacios interi o res es mejor debido a que las ventanas pueden manteners eabiertas durante mucho más tiempo que en los climas fríos.- 13 -

Edad de las fuentes de infecciónLa exposición más intensa ocurre probablemente en las personas que compartenel mismo hogar o que pasan más tiempo en la misma habitación con un caso contagioso(p. ej. los que viven en una institución cerrada). En los países industri a l i z a d o s ,los padres exponen a sus hijos en mayor medida que los abu e l o s , quienes conf recuencia no viven en el mismo hoga r. De la misma manera , puesto que la medianade edad de los pacientes tuberculosos en los países industrializados ha aumentadoprogresivamente en las últimas décadas y que la mayoría de los casos se presentana h o ra en las personas de edad avanzada (ver capítulo 3), la pro b abilidad de ex p o s i c i ó nde los niños tiene necesariamente que haber disminuido. Esto se observa cl a ra m e n t een la figura 3 [9]. En un lapso de 30 a 40 años, la mediana de edad de los pacientesde tuberculosis aumentó en 30 años, desplazándose de la generación de los padresa la de los abuelos.Los modelos de participación social son fundamentales en la dinámica de latransmisión de la tuberculosis [10, 11]. Una noción corriente es que la gente tiendea mantener relaciones sociales con aquéllos de la misma edad: es altamente inusualver un septuagenario mezclado con adolescentes en una discoteca. Una excepciónnotable es la de un hogar de padres con niños pequeños.Figura 3. La mediana de edad de los casos nu evos de tuberc u l o s i s ,según el sexo,en Finlandia, 1 9 5 4 -1995, ajustada para los cambios de la estructura de edad de la población [9].- 14 -

En este caso, dos generaciones se encuentran en estrecho contacto y esta interacciónsocial va más allá de la familia, pues los amigos de los niños y sus padres,también están en contacto.No hay razón para creer que los pacientes tuberculosos se comportarán de maneradiferente, a este respecto, que la población no afectada. En realidad, hay evidenciasque el ri e s go de infección tuberculosa varía considerablemente con la edad [12].Esto es una observación importante, pero no lo suficientemente concluyente en ellamisma como para aceptar la hipótesis de una transmisión preferentemente intragene racional. La ge n e ración que cría a los niños tiene contactos importantes tanto intracomo interge n e ra c i o n a l e s , p e ro a medida que esta cohorte crece en edad, u n aproporción cada vez mayor de sus niños es liberada de la custodia de los padres yen los contactos empiezan a dominar las interacciones sociales intrageneracionales.La ep i d e m i o l ogía de la morbilidad tuberculosa en Europa ha mostrado un rápidoaumento en la mediana de edad de los pacientes tuberculosos. Aun si la incidenciab ruta de tuberculosis fuera la misma, el ri e s go de transmisión a las ge n e ra c i o n e smás jóvenes debe seg u ramente disminuir en este caso, d ebido a que los pacientes deedad avanzada están menos invo l u c rados en la atención de los niños que los pacientesmás jóvenes. Por otra parte, aun si el riesgo de infección tuberculosa puede permaneceralto en las ge n e raciones de mayor edad, como ha sido demostrado en losresidentes de las casas de re t i ro en A rk a n s a s ,Estados Unidos [13], las consecuenciasestán lejos de ser tan graves como lo serían si la tuberculosis se presentara predominantementeen los jóvenes y esto por dos razones. Primero , es más probable quela transmisión se produzca de manera predominantemente intrageneracional y, ensegundo lugar, la probabilidad cumulativa de una progresión final a la enfermedadse encuentra notablemente reducida debido a la más breve esperanza de vida re s t a n t e.SexoEl grado de interacciones sociales según el sexo difiere en gran medida en lasdiversas sociedades. En algunos países las mujeres y los hombres toman parte dem a n e ra casi igualitaria en las actividades públ i c a s , m i e n t ras que en otro s , las mu j e re sl l evan una vida muy re cluida. A s í , las oportunidades de exposición a un casoi n fe c c i o s o ,tanto al interior como al ex t e rior del hogar deben dife rir para los hombre sy las mujeres.- 15 -

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CAPÍTULO 2Infección con el bacilo tuberculosoEpidemiología etiológica: factores de riesgo de infecciónuna vez que ha ocurrido la exposiciónLa pro b abilidad de infección con M y c o b a c t e rium tuberc u l o s i s d epende deln ú m e ro de núcleos de gotitas infecciosas por volumen de aire (densidad de part í c u l a sinfecciosas) y de la duración de la exposición de un individuo susceptible a estaspartículas.Transmisión aérea a través de los núcleos de gotitas infecciosasEl ri e s go de infección con el bacilo tuberculoso (complejo M. tuberc u l o s i sque incluye las especies patógenas M. tuberculosis, M. bovis y M. africanum) es denaturaleza ampliamente exógena.Fue Robert Ko ch quien sospechó que la tuberculosis se transmite pri m a ri a m e n t epor vía aérea, en su línea de razonamiento original para probar que el bacilo tuberculosoes la causa de la tuberculosis [14, 15]. Dado que observó que la mayoría delos casos empezaban en el tracto re s p i rat o ri o , dedujo que “…los bacilos sonusualmente inspirados con el aire … ” [15]. No obstante, la demostración ex p e ri m e n t a lsólo se realizó varias décadas más tarde [16].Un avance mayor en la comprensión de la transmisión aérea se produjo con elt rabajo de Wells en la Escuela de Salud Pública de Harva rd [17]. Pa ra que elagente infeccioso sea transmisible por vía aérea, debe permanecer suspendido en elaire. La velocidad con la cual una gotita cae al suelo es proporcional a su superficieo al cuadrado de su diámetro. En el aire sat u rado de humedad, todas las go t i t a s ,salvo las más pequeñas, caen al suelo en menos de 10 segundos desde una altura dedos metros (figura 4) [17]. Así, el tiempo que las gotitas más grandes permanecenen el aire es demasiado corto para que puedan ser inhaladas por una pers o n as u s c ep t i bl e. La característica más importante de las gotitas de líquido es su tendencia- 17 -

Figura 4. Tiempo de caída de las gotitas de agua en aire saturado de humedad, según el diámetro [ 7 ] .a evaporarse. La evaporación tiene como efecto la disminución del tamaño de lasgotitas de agua y esta disminución se hace más rápida a medida que las gotitas sonmás pequeñas. El tiempo en que las gotitas permanecen en el aire insat u rado esi nve rsamente pro p o rcional al cuadrado de su diámetro. En consecuencia, es largo paralas gotitas pequeñas, mu cho más largo que el tiempo que les sería necesario para caerde una altura de dos metros si lo hicieran sin evaporación. En la figura 5 se muestrael tiempo ap roximado de evap o ración para gotitas de dife rentes tamaños en aireinsaturado [17].Así, las gotitas pequeñas caen lentamente y se evaporan casi instantáneamente,m i e n t ras que las grandes caen rápidamente y llegan al suelo sin una pérdida ap re c i abl epor evaporación. Wells da el ejemplo de las gotas de lluvia, que tienen un tamaño los u ficientemente grande como para desplazarse desde las nubes hasta la tierra , e ncontraste con las gotitas muy pequeñas de los aerosoles usados por la industria. Elconcepto de Wells se ilustra en forma esquemática en la figura 6 [17]. Las curvas deevap o ración y el tiempo de caída (de una altura de dos metros en aire insat u rado) sonmuy similares en su forma, pero en dirección opuesta. El tamaño de las gotitas quellegan al suelo se encuentra entre 0,1 y 0,2 mm, mientras que las más pequeñas seevaporan antes de llegar al suelo.- 18 -

Figura 5. Tiempo de evaporación de las gotitas de agua en aire no saturado a 18°C [17].Figura 6. Tiempo de caída y evaporación de las gotitas de agua en función de su diámetro. Figurareproducida con la autorización del American Journal of Epidemiology [17].- 19 -

El tiempo de caída de las fi g u ras 5 y 6 supone gotas de tamaño fijo. Sin embargo ,la evap o ración hace disminuir el tamaño de las go t i t a s , las cuales llegan a ser núcl e o sde gotitas. Wells demuestra que la distancia recorrida por una gotita que cae antesde dejar de ser una gotita es pro p o rcional al cuadrado de su superficie o a su diámetroelevado a la cuarta potencia. [17].O t ros fa c t o res como la temperat u ra y la humedad, p ri n c i p a l m e n t e, t a m b i é ni n t e rvienen en esta ecuación. Con un alto grado de humedad, la evap o ración esmenos pro nunciada que con un grado más bajo: a s í , las gotitas pequeñas de untamaño dado tienen más probabilidades de caer en un aire húmedo que en un aireseco. Pero, la velocidad de caída depende de los factores humedad y temperatura ala potencia 1 y del factor superficie a la potencia 4. De esta manera, los cambiospequeños en el tamaño de las gotitas son más importantes que los grandes cambiosde las condiciones atmosféricas.Las gotitas producidas por un paciente con tuberculosis pueden contener bacilostuberculosos. Estos bacilos pueden estar contenidos en gotitas de tamaño inferior altamaño crítico de caída antes de la evap o ración. A s í , estas gotitas pueden evap o ra rs ey llegar al tamaño de núcleos de go t i t a s , c o n t agi o s o s , que contienen uno o másbacilos tuberculosos que permanecen suspendidos en el aire ambiental por un tiempoprolongado. Estos núcleos de gotitas constituyen la principal fuente de transmisiónde M. tuberculosis.El hecho de habl a r, t o s e r, e s t o rnu d a r, c a n t a r, p roduce gotitas. La ex p e ri e n c i ad e c i s iva de Loudon y Roberts contri buyó notablemente a la comprensión de latransmisión de M. tuberculosis [18]. Demostraron que toser una sola vez equivale a5 minutos de conversación a alta voz, en términos del número de núcleos de gotitasresultantes, de los cuales alrededor de la mitad se encuentran aún suspendidos enel aire 30 minutos después de la tos.Estas propiedades físicas son import a n t e s , puesto que M. tuberc u l o s i s e st ransmitido casi ex cl u s ivamente por vía aére a , ap a rte algunas inoculaciones dire c t a saccidentales de mat e rial infeccioso en la piel [19-22]. El éxito de la tra n s m i s i ó nrequiere núcleos de gotitas contagiosos, de un tamaño lo suficientemente pequeñocomo para llegar a los alvéolos en la peri fe ria de los pulmones. Tales part í c u l a spueden permanecer suspendidas en el aire por va rias horas. Las partículas másgrandes ge n e ralmente caen más rápidamente al suelo o, si son inhaladas, s o nat rapadas por el sistema mucociliar del árbol tra q u e o b ro n q u i a l , b a rridas y luegotragadas, con lo cual se hacen inofensivas. Sonkin observó que la mayoría de laspartículas de más de 5 micrómetros de diámetro son atrapadas en la nariz, mientrasque las infe ri o res a 0,1 micrómetros tienden a permanecer suspendidas y son cap a c e s- 20 -

de llegar a los alvéolos [23]. Por el contrario, la retención de partículas disminuyecon la disminución del tamaño. A s í , h ay diámetros críticos que optimizan laprobabilidad de inhalación y retención de las partículas contagiosas que conducena la infección. Este diámetro es de 1 a 5 micrómetros.R i l ey y colab o ra d o res re a l i z a ron una serie de estudios sobre la tra n s m i s i ó nex p e rimental de la tuberculosis por vía aérea [16-24]. Un servicio de tuberculosis conhabitaciones individuales para los pacientes, se conectó de manera cuidadosamentecontrolada y calibrada, a través de un circuito cerrado de ventilación, con una granh abitación donde cobayos sanos fueron expuestos a las salidas de los conductosd e ventilación. El control de los animales y el examen de sus órga n o s , una ve zsacrificados, permitieron la cuantificación del número de gotitas contagiosas en ela i re que pro d u j e ron un éxito de la transmisión. En promedio había un núcleo degotita contagioso por cada 340 metros cúbicos de aire. Se estimó el tiempo quenecesita una enfe rm e ra para re s p i rar esta cantidad del aire del servicio (e inhalaruna partícula contagiosa). Se estimó que la infección (con la conve rsión de la pru eb ade tuberculina de negativo a positivo) demoraba un promedio de un año [25] a unaño y medio [26].Características de un paciente contagiosoPa ra los propósitos prácticos, la transmisión es posible cuando un pacientet u b e rculoso es capaz de producir gotitas contagiosas por vía aérea. Como reg l ageneral, esto limita el potencial de transmisión a los pacientes con tuberculosis deltracto respiratorio. Sin embargo no todos los pacientes con tuberculosis del tractorespiratorio tienen la misma eficacia en lo que respecta a la transmisión.El número de bacilos en las mu e s t ras de esputo tiene una buena corre l a c i ó nc o n e l potencial de contagi o s i d a d. Se re q u i e ren unos 5 000 bacilos por ml deesputo para producir una baciloscopia positiva con una probabilidad razonable [27]y unos 10 000 para catalogar una baciloscopia como positiva con 95% de probabilidad[28]. Por esta razón se considera la baciloscopia como una buena (sensible)p ru eba para identificar los casos más infecciosos; no obstante, no es una bu e n aprueba para el diagnóstico de la tuberculosis. Entre todos los estudios realizados,t re s son importantes par demostrar la contagiosidad re l at iva de los casos conbaciloscopia positiva , con baciloscopia negat iva , sólo con cultivo positivo y conc u l t ivo negat ivo (29-31]. Todos los estudios confi rm a ron que los pacientes cont u b e rculosis del tracto re s p i rat o rio con baciloscopia positiva son, de lejos, m á scontagiosos que los pacientes con baciloscopia negativa pero con cultivo positivo( fi g u ra 7). Esto fue puesto en evidencia observando la pro p o rción de niños en contacto- 21 -

e s t re cho con el caso índice y que tenían una pru eba de tuberculina positiva (fi g u ra 8 ) .Las dife rencias absolutas de la prevalencia en los tres estudios no son signifi c at iva s ;pueden ex p l i c a rse por la dife rencia de la prevalencia de base y por las dife re n t e sdefiniciones de contacto. El punto importante es la diferencia relativa en la prevalenciade la infección en los niños expuestos a casos con baciloscopia positiva, enc o m p a ración con aquéllos con baciloscopia negat iva y sólo con cultivo positivo .Estas dife rencias son importantes y coherentes a través de los tres estudios. De hech o ,se observó que los pacientes tuberculosos que tenían sólo el cultivo positivo no eranmu cho más contagiosos que aquellos que no tenían ni baciloscopia ni cultivo positivo so que los casos control. Estos estudios demostraron de manera convincente que lospacientes tuberculosos con baciloscopia positiva son, de lejos, las más podero s a sfuentes de infección en la comunidad.En un estudio en Finlandia, se practicó, durante dos años, el seguimiento de loscontactos de pacientes tuberculosos con baciloscopia positiva y negat iva (todosc o n fi rmados por cultivo) [32]. De los 609 contactos de 134 casos índices, c u at rod e s a rro l l a ron una tuberculosis durante el período de seg u i m i e n t o , todos ellosFigura 7. Contagiosidad de la tuberculosis pulmonar según la situación bacteriológica del caso índice.BK+/c+ = baciloscopia y cultivo positivo s ; BK-/c+ = baciloscopia negativa y cultivo positivo ;BK-/c- = baciloscopia y cultivo negativos [29-31].- 22 -

IntimoCasualIntimoCasualBaciloscopia + Baciloscopia -Figura 8. Contagiosidad de la tuberculosis según la proximidad y situación bacteriológica del casoíndice [30].h abiendo sido contactos de 69 casos de tuberculosis con baciloscopia altamentepositiva. Sin embargo, no se puede concluir de estos estudios que los pacientes conbaciloscopia negativa no son del todo transmisores. Un estudio en San Francisco,C a l i fo rn i a ,que utilizó técnicas moleculares de huellas genómicas da A D N, d e m o s t r óque el 17% de las transmisiones eran at ri bu i bles a casos índice con baciloscopianegativa en el momento del diagnóstico y que la tasa relativa de transmisión de loscasos con baciloscopia negat iva , c o m p a rada con la de aquéllos con baciloscopiap o s i t iva era de 0,22, es decir, gro s e ra m e n t e, un quinto de todas las transmisiones [33].Si bien la pro b abilidad de ser infectado luego de un contacto con una fuente dec o n t agio disminu ye con la disminución de la proximidad de la persona contacto conel caso índice, [ 3 4 ] , el número absoluto de personas que un caso contagioso puedei n fectar fuera del contexto del contacto estre ch o , puede ser considerable y puedeexceder el número de los contactos inmediatos infectados. Esto ocurre cuando eln ú m e ro de contactos casuales de un caso contagioso es mayor que el que éste tienecon los contactos sensibles de su entorno inmediato. Esto se ilustra de maneraesquemática en la fi g u ra 9, donde se mu e s t ra que la pro b abilidad de infección entrelos contactos más próximos del círculo más interior es de tres sobre diez, en elc í rculo que sigue es de tres sobre 20 y mu cho más baja en los contactos casuales,f u e ra de estos dos círculos. Sin embargo , el número absoluto de personas infe c t a-das fuera de los contactos inmediatos excede el número de infectados en el entorn oi n m e d i at o .- 23 -

Figura 9. Ejemplo de riesgo de infección entre los contactos próximos (círculo interior), i n t e r m e d i o s( c í rculo más exterior) y los contactos casuales.El caso índice es señalado por una cruz, los contactosinfectados por círculos negros y los no infectados por círculos blancos.Circulación del aire y ventilaciónPara un número dado de bacilos tuberculosos expulsados, el volumen del aireen el cual son expulsados determina la probabilidad de infección para un individuosensible que respira ese aire. Los núcleos de gotitas tienen una tendencia mínima acaer, se dispersan rápidamente en la habitación y se desplazan según las corrientesde aire [35].La tuberculosis no es tan fácilmente tra n s m i s i ble como lo son otras enfe rm e-dades infecciosas de transmisión aérea [36]. Riley estimó que se requería un pro m e d i ode 12 a 18 meses de exposición a los pacientes tuberculosos, para que un estudiantede enfermería se infectara, en la era pre-quimioterapia [25-26].Un estudio de un brote epidémico de tuberculosis en un barco de la mari n an o rt e a m e ricana permitió obtener info rmación sobre la importancia de la ve n t i l a c i ó ny de la circulación del aire [37-38]. En este barco, de un total de 308 personas conp ru eba de tuberculina previamente negat ivo , 139 fueron infectadas a partir de una sola- 24 -

fuente de contagio. Los sujetos que compartían el mismo compartimento con el casoíndice tuvieron la frecuencia más alta de conve rsión tuberculínica. Sin embargo ,también fueron infe c t a d o s , en una alta pro p o rc i ó n , aquellos que ocupaban otro sc o m p a rtimentos y aquellos que no trab a j aban o que no tenían contactos sociales conel caso índice, p e ro cuyos compartimentos estaban conectados a través de un circ u i t oc e rrado de ventilación. Los sujetos con exposición social similar, p e ro que vivían enc o m p a rtimentos sin exposición directa al aire del circuito de ventilación tuvieron unaconversión con mucho menor frecuencia. Las conversiones continuaron durante untiempo pro l o n gado después del alejamiento del caso contagioso índice, lo que sugi e reque el aire de los circuitos cerrados puede contener núcleos de gotitas contagiososviables durante un tiempo prolongado.La ventilación disminu ye considerablemente la concentración de núcleos degotitas contagiosos. Abrir las ventanas, cada vez que sea posible, durante y despuésde los procedimientos de inducción de tos o en las salas de los hospitales es unod e l o s medios más efi c a c e s , si no el más efi c a z , p a ra reducir la pro b abilidad deinfección de las personas expuestas.P ro b ablemente es menos eficaz poner mascarillas quirúrgicas a las pers o n a sexpuestas, puesto que éstas no filtran las partículas de menos de 5 micrómetros yq u e en ge n e ral no son puestas de manera lo suficientemente hermética alre d e d o rde la boca y la nariz. En los países industrializados, la emergencia de tuberculosismultirresistente y la exposición del personal en los hospitales, que a menudo tienenventilación inadecuada y poco o nulo aporte de aire fresco exterior, se recomiendael uso de máscaras especiales llamadas re s p i ra d o res de alta eficacia fi l t rante departículas del aire [39]. Estas máscaras están diseñadas para filtrar los núcleos degotitas de 1 a 5 micrómetros. Su costo es varias veces el de una máscara quirúrgicacorriente y hay escasos datos sobre el grado de hermetismo que deben poseer paraevitar la entrada de partículas entre la máscara y la piel. A s í , las rep e rc u s i o n e sfinancieras de esta recomendación pueden ser enormes [40].Reducción de la expulsión de material contagioso provenientede las fuentes de infecciónEl medio más eficaz de reducir la probabilidad de transmisión es evitar que loscasos que son fuentes de infección produzcan gotitas contagiosas. Es probable quecubrirse la boca (y la nariz) cuando se tose sea muy eficaz para reducir el númerode gotitas contagiosas que llegan al aire. La intervención más eficaz para reducir lac o n t agiosidad es el tratamiento de los casos. Esto reduce la contagi o s i d a d, aun de loscasos con baciloscopia positiva, en el lapso de algunas semanas [4, 41-44].- 25 -

ep resentando el 1 a 2 % de los animales enfe rmos [47]. Las vacas lech e rascon mastitis tuberculosa son la fuente de leche infectada que puede transmitirlos bacilos bovinos al humano por ingestión de leche si ésta no es pasteurizada ohervida.La relación entre la frecuencia de la infección en los animales y en el hombre fueestudiada ampliamente por Magnus en Dinamarca [49-51], donde en 1937 casi el50% de las vacas lecheras estaban infectadas con bacilos tuberculosos, proporciónque decreció rápidamente hasta alcanzar 0,3 % en 1950 (figura 10) [49]. Esta figuratambién demuestra que la ocurrencia de tuberculosis en el ganado variaba en forman o t able entre los distintos distritos del país. Se demostró una fuerte correlación entrela pro p o rción de animales infectados y la pro p o rción de humanos re a c t o res a latuberculina (figura 11) [50]. Así, M. bovis era un importante factor que contribuía ala prevalencia total de infección tuberculosa.I nve rs a m e n t e, los bov i n o s , ov i n o s , c ap rinos y los caballos pueden ser infe c t a d o spor M. tuberculosis, pero en la mayoría de los casos, la enfermedad se autolimita enlos animales [28, 52].Hay fuertes evidencias de que la transmisión de M. bovis es mucho más difícilde humano a humano, comparada con la de M. tuberculosis [53, 54].Figura 10. F recuencia de manadas tuberculosas en dos distritos seleccionados de Dinamarc a .1937-1950 [49].- 27 -

Figura 11. Correlación entre porcentaje de manadas tuberculosas (1937-1939) y porcentaje dehumanos reactores a la tuberculina (1950-1952),Dinamarca,Figura reproducida con la autorizaciónde la Organización Mundial de la Salud [50].Epidemiología descriptiva: incidencia y prevalenciade la infecciónAspectos metodológicos de la medición de la infecciónLa tuberculina, mezcla de antígenos producidos a partir de bacilos tuberculososmu e rt o s , fue introducida pri m e ro por Ko ch , quien pensaba haber identificado untratamiento específico para la tuberculosis [55,56]. Reconoció también el potencialde esta tuberculina como herramienta diagnóstica [56]. Las esperanzas cifra d a ss o b re la tuberculina como modalidad de tratamiento se esfumaron rápidamente, p e rosiguió siendo una herramienta importante para el diagnóstico de la infe c c i ó nc o n M . t u b e rc u l o s i s . Puesto que la pru eba cutánea con tuberculina es la únicaherramienta disponible actualmente para determinar la infección y que la infecciónocupa un lugar central en la comprensión de le dinámica de la epidemia de lat u b e rculosis en la comu n i d a d, es esencial que se discuta en detalle esta pru eba ysu evolución.En la historia de la prueba cutánea de tuberculina se pueden distinguir, groseramente,tres períodos. En el primero, a comienzos del siglo XX, las investigacionessobre la tuberculina se concentraron en la sensibilidad de la prueba. En el segundo,- 28 -

la investigación intentó dilucidar el problema de su especificidad y actualmente, lainvestigación enfoca ambos aspectos, según la prevalencia esperada y observada dela infe c c i ó n , es decir el valor pre d i c t ivo de la pru eba en distintas circunstancias. Losintentos por identificar una herramienta mejor para determinar la infección han sidoinfructuosos hasta la fecha.Evaluación de la sensibilidad de la prueba cutánea de tuberculinaSe define la sensibilidad de una pru eba como la pro p o rción de pers o n a s ,c o rrectamente identifi c a d a s , que tienen una característica dada, ( c u a d ro I) [57].U n a sensibilidad elevada es de importancia particular si se necesita ex cluir unacaracterística con alto grado de certeza. Por ejemplo el aprovisionamiento de sangrep a ra tra n s f u s i ó n , l i b re de agentes tra n s m i s i bl e s , re q u i e re pru ebas da altasensibilidad.Cuadro 1. Características operacionales de una pruebaVerdadera presencia o ausencia de la característicaResultado de la prueba Presente Ausente TotalPositivo a b a+bNegativo c d c+dTotal a+c b+d N= a+b+c+da / (a+c)d / (b+d)(a+c) / Na / (a+b)d / (c+d)b / (a+b)b / (b+d)c / (c+d)c / (a+c)Sensibilidad de la prueba (proporción correctamente identificadaentre aquéllos que tienen la característica)Especificidad de la prueba (proporción correctamente identificadaentre aquéllos que no tienen la característicaPrevalencia de la característicaValor predictivo positivo de la pruebaValor predictivo negativo de la pruebaProporción de falsos positivos entre aquéllos que tienen una pruebapositiva (falsos positivos relativos)Proporción de falsos positivos entre aquéllos que no tienen la característica (falsos positivos absolutos)Proporción de falsos negativos entre aquéllos que tienen una pruebanegativa (falsos negativos relativos)Proporción de falsos negativos entre aquéllos que tienen la característica (falsos negativos absolutos)- 29 -

A comienzos del siglo XX, von Pirquet introdujo una prueba cutánea de tuberculina[58]. En su técnica, la tuberculosis era administrada en gotas sobre la piellimpia y la piel era escarificada posteriormente. Observó que la sensibilidad de laprueba era inferior a 100% en ciertas formas graves de tuberculosis.Durante el mismo decenio, Moro introdujo una prueba simplificada, utilizandouna crema de tuberculina aplicada sobre la piel [59]; encontró una sensibilidadcomparable a la del método de Pirquet.Mendel [60] y Mantoux [61], casi simu l t á n e a m e n t e, i n t ro d u j e ron la técnicai n t ra d é rm i c a , p e rmitiendo la administración de una dosis exacta de tuberc u l i n acon aguja y jeringa.Aunque las tres técnicas han sobrev iv i d o , en fo rmas modifi c a d a s , la fo rm aintradérmica es la preferida a través de todo el mundo. Las recomendaciones oficialesmencionan la técnica intradérmica para uso en los estudios epidemiológicos[62-66]. Las razones son obvias si se examinan las dificultades aun con esta técnicaque es la que mejor se puede cuantificar.Problemas de la especificidad de la prueba cutánea de tuberculinaen medicina veterinariaSe define la especificidad de una pru eba como la pro p o rción de pers o n a s ,c o rrectamente identifi c a d a s , que no tienen una característica dada [57]. Una altaespecificidad es de un interés particular si se necesita una certeza con respecto a lapresencia de una característica dada. Por ejemplo, antes de informar a un pacientesobre su infección con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), uno tieneque estar seguro que el paciente está realmente infectado, para prevenir cualquierconsecuencia nefasta derivada del hecho de enterarse que se tiene una enfermedadmortal, en base a resultados erróneos de una prueba.La importancia de la tuberculosis del ganado fue reconocida rápidamente enEstados Unidos, h abiéndose implementado un programa ri g u roso para sacri ficar losanimales infectados. La decisión para sacri ficar un animal infectado se hacía en basea la presencia de una pru eba de tuberculina positiva. Con los progresos del progra m ade erra d i c a c i ó n , se constató que una pro p o rción creciente de ganado con tuberc u l i n ap o s i t iva no tenían lesiones tuberculosas detectables [67-69]. Estas observa c i o n e sconstituyen las primeras consideraciones con respecto al hecho que el valor predictivode un resultado positivo de la prueba de tuberculina depende de la prevalenciade la afección. Hastings observó que la frecuencia de individuos que reaccionabana la pru eba y que no tenían lesiones aumentaba cuando la prevalencia disminu í a- 30 -

( fi g u ra 12) [68]. Este hallazgo fue interp retado como el resultado de re a c c i o n e scausadas por la presencia de micobacterias ambientales.Estandarización de la tuberculina y dosificación en los humanosCon cierta demora se observó que la pru eba cutánea de tuberculina en loshumanos planteaba pro blemas similares que en la medicina ve t e ri n a ria. Pa ra aumentarla especificidad se intentó la puri ficación de la tuberc u l i n a , puesto que se hab í ao b s e rvado que la prep a ración en uso a la época (Tu b e rculina Vieja) conteníaproporciones variables de un cierto número de diversas proteínas, según la técnicade producción. Se at ri bu ye a Florence Seibert la puri ficación de la tuberculina ye l e s t ablecimiento de un mecanismo de estandarización internacional [70-72]. Lat u b e rculina que ella produjo fue recomendada por la Organización Mundial del a Salud (OMS) en 1951, como el estándar internacional [73]. El lote N° 49608de PPD (Purified Protein Derivative o Derivado de Proteína Purificada) constituyeel estándar internacional llamado PPD-S (S por Standard) o PPD-M (M porMamífero) [74].Se define la unidad internacional de tuberculina como la actividad biológi c acontenida en 0,000028 mg de prep a ración estándar, lote 49608, que se componede 0,00002 mg de PPD y 0,000008 mg de sales. Una porción de referencia de estaFigura 12. Correlación entre prevalencia de animales reactores a la tuberculina y frecuencia deganado sin lesiones en la autopsia [68].- 31 -

preparación se guarda en Copenhague, Dinamarca, en el Statens Serum Institut y esd i s t ri buida en volúmenes de 500 000 unidades en fo rma liofilizada. Toda nu evatuberculina producida para la venta debe ser calibrada en cobayos, en referencia aesta preparación estándar.D ebido a que la sensibilidad y la especificidad son interd ependientes de modo queuna ganancia en sensibilidad es compensada con una pérdida de especificidad yviceversa, fue necesario determinar la dosis óptima, con el modo de aplicación yaestandarizado (técnica intradérmica) y la tuberculina estandarizada PPD. Personasestratificadas en grupos, con y sin una historia de contacto con un paciente tubercu l o s o s , re c i b i e ron dosis secuencialmente crecientes de tuberc u l i n a , h ab i é n d o s ecalculado la pro p o rción cumu l at iva de re a c t o res (fi g u ra 13) [75]. Las pers o n a sc o n una historia de contacto re a c c i o n a ron con dosis re l at ivamente pequeñas detuberculina y su reactividad no pudo ser aumentada en forma significativa más alláde una cierta dosis administrada. Por el contra ri o , sólo una pequeña pro p o rc i ó nde personas sin una historia de contacto reaccionó a pequeñas dosis, pero se podíaprovocar una reacción con dosis más altas.Tal vez más convincente fue la demostración de las diferencias en la frecuenciade reacciones de los niños sanos y de los pacientes tuberculosos [75]. Los niñosf u e ron elegidos en un orfe l i n ato en Ohio, Estados Unidos, un entorno con pocas5 UT PPD-SContactoNo contactoDosis de tuberculina (mg)Figura 13. Porcentaje acumulativo de reacciones a dosis crecientes de tuberculina, estratificadosegún los antecedentes de contacto con un paciente tuberculoso [75].- 32 -

probabilidades de exposición a la tuberculosis [76]. El grupo de pacientes tuberculososestaba formado por la totalidad de los pacientes con tuberculosis confirmada,p e ro que no estaban gravemente enfe rmos. Un diez milésimo de miligramo de tuberculinaPPD-S causó una reacción positiva en casi todos los pacientes tuberculosos,p e ro en sólo el 20% de los niños no ex p u e s t o s , q u i e n e s , incidentalmente habían sidocriados en un área donde las reacciones cruzadas con las micobacterias ambientalesno eran comunes (figura 14) [75].Estos hallazgos fueron confi rmados en otro estudio [77], donde el ri e s go re l at ivode reaccionar a una dosis más alta que la estándar establecida de 5 UT (unidades det u b e rculina) de tuberculina PPD-S era mu cho más elevado en las personas sinantecedentes de contacto, en comparación con aquellas con este antecedente( fi g u ra 15). A partir de estos estudios se concluyó que la dosis con la cual se obteníael mejor equilibrio entre sensibilidad y especificidad era de 5 UT PPD-S.En 1955, el Statens Serum Institut de Copenhag u e, D i n a m a rc a , a c eptó lap roposición de la UNICEF para producir un gran lote de tuberculina para usoi n t e rn a c i o n a l , que fue llamado Tu b e rculina PPD RT 23 [78-79]. Se agregó a lat u b e rculina un agente estab i l i z a n t e, Tween 80 (un derivado polioxietilénico desorbitan mono-oleato). Esto tuvo como resultado una potencia mayo r, ap rox i m a-damente el doble de aquella de la tuberculina PPD-S. En un estudio ulterior en5 UT PPD-SPacientes con tuberculosisNiños sanosDosis de tuberculina (mg)Figura 14. Porcentaje acumulativo de reacciones a dosis crecientes de tuberculina en niños sanosy pacientes con tuberculosis [75].- 33 -

No contactoContactointermedioContacto íntimo5 UT PPD-S 250 UT PPD-SFigura 15. Riesgo relativo de reacción a una dosis de tuberculina más alta que la estándar, segúnel tipo de contactos [77].Estados Unidos se hizo una comparación entre 5 UT PPD-S y diferentes dosis det u b e rculina PPD RT 23 [80]. Se demostró que 2 UT de tuberculina PPD RT 23 y 5 U Tde tuberculina PPD-S daban como resultado una distri bución similar del tamañod e las reacciones a la pru eba cutánea de tuberculina en niños esquimales sanosp e rtenecientes a una población con una prevalencia elevada de infección tuberc u l o s ay baja prevalencia de infección con micobacterias ambientales (figura 16). Las dosdosis diero n , i g u a l m e n t e, d i s t ri buciones similares en re clutas de la marina de EstadosUnidos que pre s e n t aban una prevalencia de infección tuberculosa re l at ivamente bajay prevalencia de infección con micobacterias ambientales relativamente alta. Sinembargo, los autores observaron que 2 UT de tuberculina PPD RT 23 identificabana una pro p o rción considerablemente más grande (40%) de personas con t a m a ñ ointermedio de las reacciones (6 mm y más), entre los reclutas provenientes de losestados del sudeste, indicando una especificidad más baja de la tuberc u l i n aP P D RT 23 en áreas con una prevalencia part i c u l a rmente alta de infecciones conmicobacterias ambientales [80].Variación de la especificidad de la prueba cutánea de tuberculinacon una dosis estándar de tuberculinaA pesar de la técnica estandarizada de administración (técnica intra d é rmica) y dela dosis estandarizada (equivalente a 5 UT de tuberculina PPD-S), se observa namplias variaciones en la distribución de los tamaños de la reacción y, a menudo, al- 34 -

i n t e rior de un mismo país [81]. Esto puede ser ilustrado con los estudios en Minessotay Carolina del Nort e, en EEUU (fi g u ra 17) [82]. Mientras en Minessota era bastantefácil distinguir los infectados de los no infe c t a d o s , en prácticamente todos los gru p o sde edad, no ocurría lo mismo en Carolina del Norte.La encuesta tuberculínica más amplia jamás re a l i z a d a , se llevó a cabo en losreclutas de la marina de Estados Unidos entre 1958 y 1965, en la cual se sometierona la pru eba a ap roximadamente 700 000 sujetos [76]. Como parte del estudio tambiénse practicó la prueba con 5 UT de tuberculina PPD-S, en 5 544 pacientes tuberculo s o s , en los cuales la curva de distri bución de las reacciones fue próxima a unac u rva norm a l , con un modo (frecuencia máxima) para el tamaño de alrededor de1 6 a 17 mm (fi g u ra 18). En encuestas tuberculínicas anteri o res pat rocinadas porl a O M S, se habían encontrado resultados similare s , con distri bución norm a l ,en pacientes tuberculosos, con un modo localizada en un valor similar [83]. En elestudio de la marina de Estados Unidos se preguntó a los reclutas si habían tenidopreviamente contacto con pacientes tuberculosos. La distribución de las reaccionesNiños esquimales2 UT PPD RT235 UT PPD-S2 UT PPD RT23Reclutas de la Marinade los Estados Unidos5 UT PPD-SInduración (mm)Figura 16. Distribución de frecuencia de los tamaños de las reacciones a la prueba de tuberc u l i n acon 5 UT de PPD-S (línea entera) y con 2 UT de PPD RT 23 (línea de puntos) en niños esquimales yen reclutas de la Marina de EEUU. Figura re p roducida con la autorización de la Organización Mundialde la Salud [80].- 35 -

Figura 17. Distribución de frecuencia de los resultados de la prueba de tuberculina,según la edad,en Minnesota y en Carolina del Norte, EEUU. Figura reproducida con al autorización de EuropeanRespiratory Society Journals Ltd. [82].Figura 18. Distribución de frecuencia de los resultados de la prueba de tuberculina (5 UT PPD-S)en 5 544 pacientes tuberc u l o s o s . E E U U. Figura re p roducida con la autorización de la A m e r i c a nThoracic Society / American Lung Association [76].- 36 -

a la pru eba cutánea de tuberculina en los re s p e c t ivos gru p o s , c o n fi rmando o nega n d otal antecedente se mu e s t ra en la fi g u ra 19 [76]. Casi 400 000 re clutas no teníanantecedentes de contacto y más de 10 000 tenían este antecedente. Estos datos danuna base muy sólida para sacar conclusiones. La dife rencia entre los dos gru p o ses evidente. En particular, la distribución de aquéllos sin antecedente conocido decontacto ilustra la imposibilidad de separar los infectados (a pesar de la ausenciade antecedente) de los no infectados.Como parte del progra m a , también fueros sometidos a la pru eba con tuberc u l i n aPPD-B alrededor de 300 000 re clutas blancos de sexo masculino que habían re s i d i d odurante toda la vida en un solo distrito (en EEUU existen más de 3 000 distritos).Este complejo antigénico (los complejos antigénicos obtenidos de micobacteri a sambientales son llamados actualmente sensitinas [84-88]) fue prep a rado a part i rde una cepa de M. intracellulare aislada por primera vez en el Hospital Battey (deahí la denominación PPD-B) en Rome, G e o rgi a , E E U U. La distri bución de lostamaños de la reacción muestra diferencias geográficas evidentes en la frecuenciad e re clutas que reaccionan a la sensitina obtenida de esta micobacteria ambiental(figura 20) [76].Figura 19. Distribución de frecuencia de los resultados de la prueba de tuberculina (5 UT PPD-S)en reclutas de la Marina de EEUU con (línea entre c o rtada) o sin (línea de puntos) historia de contactocon un paciente tuberc u l o s o. La línea entera muestra la dife rencia entre los dos grupos. F i g u r are p roducida con la autorización de la American Thoracic Society / American Lung Association [76].- 37 -

Figura 20. Frecuencia de las reacciones a la tuberculina PPD-B en reclutas blancos de la Marinade EEUU, que habían residido toda la vida en un solo distrito, según el distrito de origen. Figurareproducida con la autorización de la American Thoracic Society/American Lung Association [76].El mismo diámetro de la induración producida por la pru eba de tuberculina puedeindicar dife rentes pro b abilidades de infección tuberc u l o s a , d ependiendo de lasituación. Esto es ilustrado en el modelo elab o rado por Rust y Th o m a s ,que utilizaro nlos datos de los reclutas de la marina de EEUU. [89].La probabilidad de infecciónt u b e rculosa aumenta notablemente en los sujetos que tienen el antecedente decontacto con la tuberc u l o s i s , en comparación con aquéllos que no lo tienen(figura 21). Por ejemplo, una induración de 10 mm indica una probabilidad de másde 70% para la infección tuberculosa en una persona con antecedente de contacto conun paciente tuberculoso, mientras que el mismo tamaño de la induración indica unaprobabilidad de sólo 10% en una persona sin este antecedente. Este estudio revelalas limitaciones del valor pre d i c t ivo de un resultado positivo de la pru eba si lae s p e c i ficidad de la pru eba y la prevalencia de la afección inve s t i gada son bajas. Si s eaplica la prueba a personas con antecedentes de contacto se aumenta la prevalenciae s p e rada de tuberc u l o s i s , en comparación a una población sin este antecedente:e n esta última situación se incrementa el valor pre d i c t ivo de una pru eba positiva(su capacidad para separar los infectados de los no infectados).- 38 -

No es posible predecir la especificidad de la pru eba cutánea de tuberculina en lasd i fe rentes regiones del mu n d o ,puesto que existen amplias va riaciones en la pre s e n c i ade micobacterias ambientales que inducen reacciones cruzadas. En Djibouti, p o re j e m p l o , las reacciones cruzadas con la tuberculina PPD son prácticamente ausentes( fi g u ra 22, d atos pro p o rcionados por el Dr. A rnaud Tr é bu c q , UICTER). En estasituación el error es mínimo, aun si todas las reacciones superi o res a 0 mm sonconsideradas como indicadoras de infección con M. tuberculosis.Al contrario, los datos de una amplia encuesta realizada en Tanzania, muestranque el modo corresponde a reacciones de menos de 10 mm de induración y que elmodo espera d o , resultante de la infección tuberc u l o s a ,no ap a rece [90]. Una encuestarealizada en Corea en 1975 [91] muestra resultados intermedios. En los hombres de10 a 14 años de edad se observa una cl a ra dicotomía de los tamaños de re a c c i ó n(figura 23) [91]. La fracción de reactores con induraciones de 5 a 9 mm es bastantepequeña y los erro res de cl a s i ficación que consideran como infectados los sujetos coninduraciones de 10 mm o más, son probablemente muy escasos. La capacidad paradistinguir los sujetos infectados de los no infectados depende en forma importantedel coeficiente entre la prevalencia de la infección con micobacterias ambientalesq u e comúnmente causan reacciones pequeñas y la prevalencia de infección conM . t u b e rc u l o s i s que comúnmente causa reacciones más grandes. Este coefi c i e n t ecambia con el tiempo, lo que hace más o menos difícil la distinción entre los sujetosFigura 21. Probabilidad de infección con M.tuberculosis en función del diámetro de la reacción ala tuberculina y de la historia de contacto [89].- 39 -

TanzaniaDjiboutiInduración (mm)Figura 22. Distribución de los tamaños de la reacción a 2 UT de PPD RT23 en las encuestasrealizadas en Djibouti y Tanzania [90].Datos de Djibouti amablemente pro p o rcionados por A . Tr é b u c q ,UICTER.Figura 23. Distribución de los tamaños de la reacción a 1 UT de PPD RT23 en Corea,1975.Laspersonas con reacciones de 0 mm fueron excluidas para facilitar la presentación de la figura [91].- 40 -

infectados y no infectados. Esto se ilustra en dos encuestas en Corea realizadas, unaen 1965 (y la otra en 1995 (fi g u ra 24) [92-94]. En 1965 la distinción entre losinfectados con M. tuberculosis y los no infectados era simple. En 1995, cuando lainfección con M. tuberculosis había disminuido notablemente, la distinción se hizomu cho más difícil y la zona indeterminada de la curva en el momento de la encuestacomprendía una parte mucho más importante de todos los reactores.La vacunación con el Bacilo de Calmette y Guérin (BCG) provoca una sensibilidada la tuberculina en grados diversos [95). El estudio clínico sobre vacunaciónBCG más vasto jamás realizado fue el de Chinglep u t ,India [96]. Este estudio tambiénproveyó información sobre la sensibilidad tuberculínica después de la vacunación.La figura 25 muestra un ejemplo de la distribución de los tamaños de las reaccionesa la tuberculina, 2,5 meses y 4 años después de la vacunación, en niños de menos deFigura 24. Distribución de los tamaños de la reacción a 1 UT de PPD RT23 en Corea,Resultadosde dos encuestas: 1965 y 1995 [93, 94].- 41 -

5 años de edad. Poco tiempo después de la vacunación, la distribución es indistinguiblede aquella causada por la infección natural con M. tuberculosis. Pocos añosdespués, el modo se desplaza hacia la izquierda, pero una proporción importante deniños sigue mostrando reacciones de gran tamaño. La influencia de la vacunaciónBCG sobre los resultados de las pru ebas cutáneas de tuberculina está cl a ra m e n t erelacionada con el tiempo transcurrido después de la vacunación.En Puerto Rico, u n a encuesta tuberculínica mostró una disminución menospronunciada de las reacciones 4 a 5 años después de la vacunación (figura 25 [97].Pe ro , la edad de los niños en este caso era de 1 a 18 años en el momento de lavacunación. En Chingleput se utilizaron las cepas de BCG 1331 (cepa “París”) y1 1 7 3 ( c epa “ C o p e n h ague”) y en puerto Rico la cepa Birk h a u g - A l b a ny. Se hac o n s t atado que la re a c t ividad a la tuberculina después de la vacunación varía , no sólocon la cepa [95], sino que también con la edad en el momento de la vacunación ycon el tiempo transcurrido después de ella [96].ChingleputA los 2 meses y medioA los 4 añosPuerto RicoA los 4 a 5 añosInduración (mm)Figura 25. Distribución de los tamaños de la reacción a la tuberc u l i n a ,2,5 meses y 4 años despuésde la vacunación con BCG en Chingleput,India y 4 a 5 años después de la vacunación en Puerto Rico.Figura re p roducida con la autorización del Indian Council of Medical Research [96] y de la A m e r i c a nPublic Health Association [97].- 42 -

Enfoques para determinar la prevalencia de la infección tuberculosaen presencia de reacciones cruzadas atribuidas a micobacteriasambientalesEn la fi g u ra 26 [98] se resume el pro blema de la determinación de la preva l e n c i ade la infección tuberculosa en presencia de reacciones cruzadas at ri buidas amicobacterias ambientales. En cualquier valor del umbral elegido, una proporciónde personas sometidas a la pru eba es mal cl a s i ficada. Desplazándose hacia lai z q u i e rd a ,es decir hacia puntos de intersección que indican induración más re d u c i d a ,la sensibilidad aumenta por reducción de la pro p o rción de resultados falsos negat ivo sen los sujetos que presentan la característica inve s t i ga d a , m i e n t ras que la especificidaddisminu ye por aumento de la pro p o rción de falsos positivos entre los sujetossin esta característica. Si el desplazamiento es hacia la derecha, es decir hacia lospuntos que indican induraciones más grandes, el efecto es opuesto. Sólo es posibleFigura 26. Modelo de distribución compuesta de los tamaños de las reacciones tuberculínicas en presenciade reacciones no específicas.La distribución compuesta observada (histograma en línea entera)es atribuible al menos a tres distribuciones dife re n t e s :una correspondiente a los sujetos infe c t a d o scon M. t u b e rculosis (curva en línea entera), a los sujetos infectados con otras micobacterias dife re n-tes de M. t u b e rculosis (línea discontinua con puntos, con modo a 6 – 7 mm) y a los sujetos no infe c-tados (línea discontinua que va de 0 a 2 mm). Figura re p roducida con la autorización de Churc h i l lLivingstone [98].- 43 -

determinar la prevalencia de la infección si se conoce tanto la sensibilidad como lae s p e c i ficidad de la pru eba. Sin embargo , aunque la sensibilidad de la pru eba det u b e rculina es bastante bien conocida, la especificidad permanece ampliamenteimprevisible.Se pueden fijar va l o res arbitra rios del umbral para determinar la presencia oausencia de infe c c i ó n ,tales como 10mm, 14 mm ó 18 mm de indura c i ó n ,o más, p e roéstos serán adecuados bajo ciertas condiciones y de ninguna manera bajo otras.En una encuesta tuberculínica en Tanzania continental en 1957, la fre c u e n c i ade sensibilización no específica varió considerablemente en diferentes distritos enl a zona sudeste del país [99]. No obstante, se asumió que las induraciones noe s p e c í ficas no excedían los 14 mm. Con este supuesto, la sensibilidad para esteumbral (en base a regiones con escasas reacciones cruzadas) fue de 82%, es decir,que el 18% de los sujetos infectados se perdían con este umbral. Por esta razón, laprevalencia de la infección fue determinada ulteriormente dividiendo el número desujetos con induraciones de 14 mm o más por 0,82 para tomar en cuenta la pérdidade sensibilidad. Pero, como lo indica el documento correspondiente, este enfoquereposaba sobre el supuesto que la especificidad de la prueba con este umbral, era de1 0 0 % , supuesto que no ha sido confi rmado en los resultados de encuestas másamplias efectuadas posteriormente en Tanzania [90].A s í , la sensibilidad de la pru eba cutánea de tuberculina está mu cho mejor defi n i d aque su especifi c i d a d. Esto es puesto en evidencia por las curvas de distri bu c i ó ns i m i l a res y próximas de la normal en los pacientes tuberculosos [76, 83] y en pers o n a ssanas en áreas con escasas reacciones cruzadas provenientes de micobacterias ambientales(encuesta de Djibouti). En tales circunstancias el umbral ap a rece en tamaños dei n d u ración de 16 a 19 mm [81]. Esto ha llevado a utilizar la técnica del espejo [100].Este enfoque asume que el número de sujetos con tamaños de reacción superi o res aldel modo es igual al número de sujetos con tamaños de reacción infe ri o res al delmodo. El número de sujetos infectados se calcula duplicando el número de sujetosc u yos tamaños de reacción son superi o res al del modo y agregando el número desujetos cuyos tamaños de reacción están localizados en el modo. Una vez más, e s t ee n foque supone que la especificidad de la pru eb a , con este diámetro es de 100%,supuesto que es ciertamente más justificado que cuando el diámetro es de 14 mm. Sine m b a rgo , este enfoque plantea va rios pro blemas. Pri m e ro ,se pierde una gran cantidadde info rmación. Seg u n d o , no siempre se puede identificar fácilmente un modo, c o m ose mu e s t ra en el ejemplo de la encuesta de Tanzania. No obstante, la elección de lalocalización exacta del modo es cru c i a l , puesto que el cálculo de la prevalencia de lai n fección es muy sensible a la localización del modo [98].- 44 -

Los pro blemas para determinar la prevalencia de la infección son ap a re n t e m e n t ei n s u p e rables en algunas circunstancias y menores en otras. Unos estadísticos hanp ropuesto un método at ra c t ivo llamado “ m i x t u re analy s i s ” ,p a ra evaluar la contri bu c i ó nde dos distri buciones finitas a una distri bución observable compuesta [101]. Se estánhaciendo intentos pre l i m i n a res para aplicar este método a las encuestas tuberc u l í-nicas. En la fi g u ra 27 se mu e s t ra un ejemplo sacado de la encuesta de Ta n z a n i a( N e u e n s ch wander B. E . , Z wahlen M., Rieder H.L., d atos no publicados). Este métodoes ex i gente desde el punto de vista estadístico y de la computación y necesitará nu eva saplicaciones para poder evaluar su utilidad en la interp retación de las encuestast u b e rculínicas en las cuales se constata una contri bución importante de la sensibilizaciónproveniente de las micobacterias ambientales y/o de la vacunación BCG.Prevalencia de la infecciónPrevalencia de la infección en función de la edad y el sexoA pesar de las precauciones que deben tomarse en la interp retación de lasencuestas tuberc u l í n i c a s ,éstas pueden pro p o rcionar una abundante info rm a c i ó n ,q u eFigura 27. “Mixture analysis” aplicado a la encuesta tuberculínica de Tanzania [90] El histogramare p resenta las induraciones re g i s t r a d a s . Se modelizan las distribuciones que resultan de la sensibilizacióna las micobacterias ambientales (línea con círculos blancos) y a la infección conM . t u b e r c u l o s i s (línea con círculos negro s ) . Datos no publicados (Neuenschwander BE, Z w a h l e nM, Rieder HL).- 45 -

puede ser interp retada ra zo n abl e m e n t e. Como el valor pre d i c t ivo de la pru eb at u b e rculínica mejora considerablemente cuando la prevalencia de la infección esmás alta, los resultados de las pri m e ras encuestas realizadas en los paísesindustrializados y aquéllos de las encuestas en países que tienen actualmente unaprevalencia elevada de infección tuberculosa, son particularmente significativos.Mantoux realizó la pri m e ra encuesta que pro p o rcionó la tasa específica dep revalencia según la edad, utilizando la técnica intra d é rmica (con la Tu b e rc u l i n aVieja) en niños sanos en París, Francia [61]. La figura 28 muestra que a los 5 añosde edad, cerca de la mitad de los niños estaban ya infectados con M. tuberculosis.Las fi g u ras 29 y 30 mu e s t ran la prevalencia específica de la infección según la edad,estratificada por sexo en Dinamarca [102] y en India [103], respectivamente.En ambos países la prevalencia de la infe c c i ó n ,en los niños, aumenta en hombre sy mu j e res a un ritmo ap roximadamente similar, p e ro después de la infancia aumentamás rápidamente en los hombres que en las mujeres. La diferencia constatada en lap revalencia de infección entre adultos hombres y mu j e res es evidente en Dinamarc ay aún más acentuada en India. Esto se ilustra mejor con el coeficiente hombre - mu j e rde la tasa específica por edad de la prevalencia de la infección en los dos estudios(figura 31) [102, 103].Figura 28. Prevalencia específica según edad de la infección tuberculosa en niños,París, Francia,1910 [61].- 46 -

Figura 29. P revalencia específica según edad y sexo, de la infección tuberculosa en Dinamarc a ,1 9 5 0 -1952 [102].Figura 30. P revalencia específica según edad y sexo, de la infección tuberculosa en India, 1 9 6 1 - 1 9 6 2[103].- 47 -

Figura 31. Relación hombre-mujer en la prevalencia específica según edad en Dinamarca e India[102 y 103].La prevalencia específica de la infección por edad disminuyó notabl e m e n t edurante el siglo XX en los países industrializados, como lo ilustra el caso de Suiza(figura 32) [104, 107]. En 1920, prácticamente toda la población menor de 20 añosde edad estaba infectada con M. tuberculosis.En 1978, la pro p o rción de sujetos infectados a los 20 años de edad hab í adisminuido al 10%. De la misma forma, en un país de ingresos intermedios, Corea,la prevalencia específica por edad de personas con reacciones a la tuberculina de 10 omás mm disminuyó rápidamente entre 1965 y 1995 (fi g u ra 33) [91, 9 3 , 9 4 , 1 0 8 ,109].Prevalencia de la infección y densidad de la poblaciónComo la densidad de la población es diferente en las zonas urbanas y rurales, sepuede esperar que difiera también la oportunidad de exposición y en consecuenciael ri e s go de infección. A s í , no es sorp rendente que la prevalencia de la infe c c i ó nobservada en las áreas urbanas sea diferente de la de las áreas rurales. En Corea sedemostró una mayor prevalencia de la infección tuberculosa en las áreas urbanas,comparadas con las rurales (figura 34) [93] y la diferencia era aún más pronunciadaen Zanzibar (figura 35) [110].- 48 -

Figura 32. Prevalencia específica según edad, de la infección tuberculosa en Suiza, 1920 - 1990[104 - 107].Figura 33. P revalencia específica según edad, de la infección tuberculosa en Core a , 1965-1995[91, 93, 94, 108, 109].- 49 -

Figura 34. P revalencia específica según edad, de la infección tuberculosa (reacción tuberculínica coninduración de ≥ 10 mm) en áreas urbanas y rurales de Corea, 1965 [93].Figura 35. Prevalencia específica según edad,de la infección tuberculosa (únicamente reaccionestuberculínicas con induración ≥ 16 mm)en áreas urbanas y rurales de Zanzibar, 1961 [110].- 50 -

Infección tuberculosa e indicadores socioeconómicosEn la comunidad, la prevalencia de la infección no solo varía según la edad y els ex o , sino que también según los estratos socioeconómicos de la población. Estofue demostrado en estudios realizados a principios del siglo XX. D’Arcy Hart re s u m i ótres de estos estudios efectuados en Trondheim, Noruega, Heidelberg, Alemania yH u é , Vietnam (fi g u ra 36) [111]. Las dife rencias de la prevalencia de la infe c c i ó nt u b e rc u l o s a , e s p e c í fica por edad, son substanciales entre los estratos más ricos ymás pobres de la población. Es de notar que estas diferencias son más importantesque aquéllas observadas entre los países.Ku e m m e rer y Comstock estudiaron las va riaciones de la prevalencia de lai n fección en los estudiantes de liceos del distrito de Wa s h i n g t o n , en EEUU, e nfunción del nivel de educación de los padres y de las características de la habitación( fi g u ra 37) [112]. El hacinamiento fue un factor pre d i c t ivo importante de lasreacciones de mayor tamaño a la prueba cutánea de tuberculina.E p i d e m i o l ogía pre d i c t i v a :modelización del riesgo de infe c c i ó nMedir la incidencia de la infección con M. tuberc u l o s i s es prácticamenteimposible. Se requeriría someter a la prueba de tuberculina a un número importanteFigura 36. Prevalencia específica según edad,de la infección tuberculosa en tres países.Encuestasde 1910 a 1920 en Heidelberg (Alemania), Trondheim (Noruega) y Hué (Vietnam), según nive ls o c i o e c o n ó m i c o. Figura re p roducida con la autorización del British Medical Research Council [111].- 51 -

Figura 37. F recuencia de reacciones tuberculínicas potentes en estudiantes de educación secundariaen el distrito de Washington, según la educación de los padres (número de años de estudio) y lascaracterísticas de la habitación. EEUU, 1963 [112].de individuos y en fo rma repetida. A d e m á s , dos fenómenos hacen que lai n t e rp retación de los resultados de la pru eba sea difícil [117]: la re a c t iva c i ó np rovocada en un mismo individuo por pru ebas repetidas [113] (que pro d u c ereacciones que aumentan progresivamente) y la reversión [114-116] (que producereacciones cada vez más pequeñas o negativas).Además, existen problemas relacionados con las características operativas de lap ru eba. Por estas ra zo n e s , se pre fi e re medir la prevalencia de la infección a una edaddada, para luego hacer un cálculo algebraico de la probabilidad promedio anual dela infección (riesgo anual promedio) que produciría esta prevalencia. El cálculo delri e s go anual promedio es re l at ivamente simple. Este se basa en la pro b ab i l i d a dpromedio anual de escapar a la infección. El cálculo del riesgo de infección a partirde la prevalencia de la infección se resume en el cuadro 2. Por ejemplo, si el riesgode infección es de 10% por año, quiere decir que el 90% de los niños escapan a lainfección durante el primer año de vida.El 90% de este 90%; es decir el 81%, estará libre de infección al final del seg u n d oaño y el 90% del 81%, es decir el 72,9%, permanecerá sin infección en el momentode su tercer cumpleaños, e t c. Este principio que permite calcular el ri e s go de infe c c i ó na partir de la prevalencia de la infección se detalla más abajo.- 52 -

Cálculo del riesgo de infección a partir de la prevalenciade la infecciónSuponiendo que la prevalencia de la infección con M. tuberculosis ya ha sidoestimada en fo rma sat i s fa c t o ri a ,el objetivo del análisis de una encuesta tuberc u l í n i c aes el de estimar el promedio del ri ego anual de infección. El ri e s go anual de infe c c i ó nse re fi e re al ri e s go en un momento dado del calendario b+x, donde b indica elmomento en que nació la cohorte estudiada y x un número entre 0 y a, donde a es laedad de la cohorte en el momento b+a, que es aquél en que la encuesta fue re a l i z a d a .No se puede saber a qué momento exacto del calendario existió este ri e s go sini n fe ri rlo a partir de una serie de encuestas [118, 119]. Dado que el ri e s go puedecambiar en el tiempo, cuando se dispone de los datos de una sola encuesta, se haconsiderado que x se encuentra aproximadamente en el punto medio entre el añode nacimiento de la cohorte y aquél de realización de la encuesta [119, 120].R b+a/2 ≈ 1 - (1 - P b+a ) 1/adonde R b+a/2 indica el riesgo anual de infección en el punto medio del tiempoentre el año de nacimiento de la cohorte y aquél de realización de la encuesta y P b+ala prevalencia de la infección en el momento de la encuesta, donde, tanto el riesgoCuadro 2. Cálculo del riesgo anual promedio de infecciónAnotaciónb = Año calendario del nacimiento de la cohortea = Edad de la cohorte en el momento de la encuestaP a+b = Prevalencia de la infección en la cohorte en el momento de la encuestaR = R i e s go anual promedio de infección entre el tiempo calendario b y b + aN B :Todos los cálculos deben estar basados en la pro b abilidad de escapar a la infe c c i ó n !al nacer 1-P b = 1para la edad = 1 1-P b+1 = 1 (1-R) 1para la edad = 2 1-P b+2 = 1 (1-R) 1 (1-R) 2…para la edad = a 1-P b+a = 1 (1-R) 1 (1-R) 2 …(1-R) a1-P b+a = (1-R) a(1-P b+a ) 1/a = (1-R)R = 1 - (1-P b+a ) 1/a- 53 -

como la prevalencia son ex p resados en porcentajes. A s í , si la prevalencia de lainfección en niños de 10,5 años de edad es de 10% en el punto medio del períodode la encuesta (por ejemplo en junio de 1997, es decir 1997,5), el riesgo de infecciónes:R 1992,25 ≈ 1 - (1 - 0,1) 1/10,5 = 0,010es decir, de 1%, aproximadamente en marzo de 1992.Aún encuestas en serie realizadas a pocos años de interva l o , no pro p o rc i o n a nnecesariamente información sobre cambios del riesgo de infección. En el ejemplo,si se hubiera realizado una encuesta previa en 1988, que también hubiera dado unri e s go de infección de 1% (en un momento ap roximado de 1983), no signifi c an e c e s a riamente que el ri e s go de infección ha permanecido sin cambiar desde esemomento hasta la segunda encuesta de 1997. Podría haber sucedido que el riesgoh u b i e ra disminuido en los pri m e ros años después del año de nacimiento de la seg u n d acohorte, por ejemplo como resultado de la implementación de un programa eficazde detección y de tratamiento de los casos contagiosos. Pe ro el número de casoscontagiosos puede enseguida haber comenzado a aumentar debido a un aumento dela prevalencia de infección VIH en las personas con infección tuberculosa, llevandoasí a un aumento del número de sujetos que transmiten la infección con elconsecuente aumento del ri e s go de infección en la comu n i d a d. Esta disminu c i ó ninicial, seguida de un aumento del riesgo de infección, puede tener como efecto unaprevalencia de infección similar medida en dos encuestas consecutivas. Solamentelas estimaciones realizadas a partir de encuestas realizadas en seri e, p e rmiten lad e t e rminación de una tendencia. Debido a que, por nat u ra l e z a , las encuestast u b e rculínicas no son capaces de identificar cambios a corto plazo del ri e s go dei n fección de una comu n i d a d, el intervalo entre ellas debe ser sufi c i e n t e m e n t eamplio para economizar recursos.Tendencias del riesgo de infecciónSi se observan los cambios ocurridos en Europa, se hace evidente que el riesgode infección a un momento dado (parámetro puntual) es de menor importancia quesu evolución en el tiempo (parámetro de tendencia) para determinar la dinámica dela epidemia. Stybl o , S u t h e rland y colab o ra d o re s , de la Tu b e rculosis Surve i l l a n c eR e s e a rch Unit fueron los pri m e ros que analizaron las tendencias evo l u t ivas del ri e s gode infección en Europa [118, 119, 121].S t y blo et a l . p u s i e ron en evidencia que el cambio en el tiempo del ri e s go dei n fección era de pri m o rdial importancia para llegar a establecer un modelo de la- 54 -

evolución de la epidemia de tuberculosis. Aun si el ri e s go de infección es inicialmentemuy alto, si se puede lograr una disminución reg u l a r, el efecto de cohorte va aintervenir con una enorme fuerza. Se entiende aquí por efecto de cohorte, el hechoque un grupo de personas nacidas en un año dado (cohorte de año de nacimiento)será sucedido por una cohorte de año de nacimiento (nacida el año siguiente) quepresenta un riesgo de infección ligeramente menor, mientras que, al mismo tiempo,una parte de las personas que pertenecen a las cohortes de mayor edad (que fueronexpuestas a los ri e s gos de infección más elevados y que tienen la más alta preva l e n c i ade infección en la comunidad) desaparece de la comunidad debido a la muerte. Conuna disminución promedio anual de 5% del ri e s go anual de infe c c i ó n , el ri e s goserá reducido a 60% de su valor inicial 10 años más tarde y así, será infectada unaproporción considerablemente más baja de una generación recién nacida. En otraspalabras, el efecto es comparable a lo que sucede con los intereses bancarios, peroen el otro sentido si el riesgo de infección disminuye. En el tiempo, las cohortes conn iveles sucesivamente decrecientes de infección van a reemplazar a aquéllas demayor edad. Styblo [122] calculó retrospectivamente la evolución de la prevalenciade la infección específica a cada cohorte en base a una larga serie de deducciones delriesgo de infección a partir de los datos de Holanda y así pudo proyectar al futuro laevolución de la infección, en el supuesto que no ocurrirían cambios extraordinarios.Pudo mostrar [122] que se produce un cambio rápido desde que el riesgo de infecciónempieza a disminuir, aunque sea modestamente.A comienzos del siglo XX, el riesgo de infección era tan elevado, que era muyi m p ro b able que una persona pudiera escapar de la infección antes de llegar a la edadadulta. En Holanda el riesgo de infección era del orden del 10% [122] y probablementeera muy similar en la mayoría de los países de Euro p a , como lo mu e s t rau n a c o m p a ración de los análisis de va rios países (fi g u ra 38) [107, 1 1 8 , 121-125]. Lac u rva de disminución en todos estos países es paralela y el promedio anual ded i s m i nución es del orden del 10 al 12%. El hecho que dife rentes países no alcanzara nel mismo nivel de riesgo de infección antes de 10 a 15 años, era menos importanteque la tasa de disminución anual. Por ejemplo, esto tuvo como consecuencia queel riesgo anual de infección en Holanda pasara de 10 por 100 habitantes en 1910 a10 por 100 000 habitantes en 1990.Cauthen y colaboradores analizaron la tendencia del riesgo promedio anual dei n fección a partir de los datos disponibles de encuestas tuberculínicas en va ri o spaíses de bajos ingresos [120]. Una re c apitulación de las más recientes estimacionesdel riesgo de infección muestra amplias diferencias entre las regiones y los países(figura 39) [120]. Ejemplos de este análisis son ilustrados por los resultados paraalgunas de las regiones de la OMS: R egión África (fi g u ra 40), R egión del- 55 -

Figura 38. Tendencias del riesgo anual de infección en una selección de países de Europa [107, 1 1 8 ,121-125].Figura 39. Estimaciones recientes del riesgo anual de infección en diferentes regiones y países.Figura reproducida con la autorización de la Organización Mundial de la Salud [120].- 56 -

Figura 40. Tendencias del riesgo anual de infección en la Región Africa de la OrganizaciónMundial de la Salud. Las líneas y símbolos negros indican las estimaciones y tendencias delr i e s go para la población de todo el país o una gran parte de la población nacional; las líneasmás claras y los símbolos blancos indican el riesgo para unidades subnacionales; las líneasenteras conectan las encuestas que re p resentan estrictamente la misma población; las líneasd i s c o n t i nuas conectan las encuestas que re p resentan ap roximadamente la misma población.Figura re p roducida con la autorización de la Organización Mundial de la Salud [120].M e d i t e rráneo Oriental (fi g u ra 41) y Región Sudeste Asiático (fi g u ra 42). En la Regi ó nÁfrica la disminución anual del riesgo de infección es inferior al 5% en todos lospaíses con datos disponibles. En la Región del Mediterráneo Oriental el promediode disminución anual es de 5 a 10% y en la Región del Sudeste Asiático, aunque lad i s m i nución fue difícil de poner en ev i d e n c i a , los datos sugi e ren que la disminu c i ó nanual fue inferior al 5%.Este análisis demuestra que la disminución del riesgo anual de infección varíaampliamente en las diferentes áreas del mundo. Ningún país presenta actualmenteun ri e s go tan elevado como el que pre s e n t aba Europa al comienzos del siglo XX. Noobstante, la tasa de disminución es tan baja en algunos países, que las perspectivasde aceleración de la disminución del ri e s go anual de infección en un futuro próximoson mínimas. Por otra parte, el incremento rápido del número de casos contagiosos- 57 -

Figura 41. Tendencias del riesgo anual de infección en la Región Mediterráneo Oriental de laOrganización Mundial de la Salud. Las líneas y símbolos negros indican las estimaciones y tendenciasdel riesgo para la población de todo el país o una gran parte de la población nacional;las líneas más claras y los símbolos blancos indican el riesgo para unidades subnacionales;l a s líneas enteras conectan las encuestas que re p resentan estrictamente la misma población;l a s líneas discontinuas conectan las encuestas que re p resentan ap roximadamente la misma poblaci ó n . Figura re p roducida con la autorización de la Organización Mundial de la Salud [120].o b s e rvado en mu chos países, en especial en África Subsahari a n a , p u e d eprobablemente llevar a un aumento del riesgo de infección. Debido a que el riesgode infección y su tendencia evolutiva afecta la prevalencia de la infección cuando sel l ega a la edad adulta, la velocidad de disminución del ri e s go de infección tienei m p o rtantes rep e rcusiones en la morbilidad subsecuente en las dife rentes regiones delmundo. Para lograr una disminución más rápida del riesgo de infección se requiereun enfoque de control de la tuberculosis más agresivo que el actual [126].Extrapolación del riesgo de infección a la prevalenciade la infección por grupos de edadA menudo no se dispone de los resultados de las encuestas de prevalencia de lai n fección por grupos de edad, p e ro es importante conocer la pro p o rción infectada de- 58 -

cada segmento de la pirámide de edad de la población de un país. Utilizando losanálisis de Cauthen y colab o ra d o res y los datos de Euro p a , ten Dam calculóretrospectivamente la prevalencia de infección subyacente esperada, por grupos dee d a d, p a ra 1990 en dife rentes regiones del mundo (datos de Gera rd ten Dam,facilitados amablemente por Mario C Rav i g l i o n i , O M S, c o municación escri t ade mayo de 1993).Por ejemplo, en Europa Occidental, una proporción elevada de la población demás de 60 años de edad sigue estando infectada (fi g u ra 43). Esto es debido a que estascohortes nacieron en una época en que el riesgo de infección era muy elevado y aque han vivido un tiempo lo suficientemente largo como para haber tenido escasasp ro b abilidades de escapar a la infección o, i nve rs a m e n t e, tenido un alto ri e s go de seri n fectadas. Por el contra ri o , la ge n e ración más joven está prácticamente libre deinfección tuberculosa, debido a que la probabilidad de haber sido infectada duranteFigura 42. Tendencias del riesgo anual de infección en la Región Sudeste Asiático de laOrganización Mundial de la Salud. Las líneas y símbolos negros indican las estimaciones y tendenciasdel riesgo para la población de todo el país o una gran parte de la población nacional;las líneas más claras y los símbolos blancos indican el riesgo para unidades subnacionales;l a s líneas enteras conectan las encuestas que re p resentan estrictamente la misma población;las líneas discontinuas conectan las encuestas que re p resentan ap roximadamente la mismap o b l a c i ó n . Figura re p roducida con la autorización de la Organización Mundial de la Salud [120].- 59 -

Figura 43. Estimación de la prevalencia específica, según la edad, de la infección tuberculosa enEuropa Occidental en 1990. Datos amablemente proporcionados por HG ten Dam, 1990.un año se ha hecho mínima. Con la tendencia actual del riesgo de infección, cadac o h o rte que mu e re es reemplazada por otra con un nivel más bajo de infe c c i ó n :e l á rea ach u rada de la fi g u ra 43 se desplaza constantemente hacia la dere cha enla abscisa del gráfico.En África Subsahariana la situación es completamente dife rente (fi g u ra 44).Primero, la distribución por edad de la población está fuertemente desplazada hacialos grupos jóve n e s , con un 50%, ap rox i m a d a m e n t e, de población de menos 15 años.Según este modelo, por lo menos la mitad de la población de 15 a 49 años de edadestá infectada con el bacilo tuberculoso. Si se considera la disminución lenta delriesgo de infección, e incluso, quizás, un aumento en algunos países, es improbableque esta situación cambie substancialmente en las próximas décadas.En el Sudeste Asiático la distribución por edad de la población es semejante al a de África Subsahari a n a , p e ro con una pro p o rción lige ramente infe rior de lap o blación en los grupos más jóvenes (fi g u ra 45). La pro p o rción infectada en losgrupos de 15 a 49 años de edad, el período económicamente más productivo de la- 60 -

vida, es aquí superior a la de África Subsahariana. Cualquiera modificación de estasituación dependerá de la tendencia del riesgo de infección.En todos estos análisis no se ha tomado en cuenta el papel que puede desempeñarel VIH en la dinámica de la transmisión de M. tuberculosis. Como lo demostrarála discusión sobre el incremento de la morbilidad en los países con alta incidenciay prevalencia de VIH, el riesgo y la prevalencia de la infección tuberculosa estánp ro b ablemente aumentando en algunos países. Esto crea un círculo vicioso: u ni n c remento de la prevalencia de la infección tuberculosa produce mayor cantidad decasos incidentes (y por ende de personas que transmiten la infección), lo cual llevaa un consiguiente aumento del ri e s go de infección.. Esta situación se agrava aúnmás si ciertas personas infectadas con tuberculosis son o llegan a ser coinfectadascon VIH.Sin embargo , la estimación de la prevalencia a partir del ri e s go de infe c c i ó nrealizada según este modelo debe ser interpretada con prudencia. Las estimacionesdel ri e s go de infección se hacían habitualmente a partir de encuestas en un sologrupo de edad y se ha asumido que el riesgo de infección es constante en todos losFigura 44. Estimación de la prevalencia específica,según la edad,de la infección tuberculosa en A f r i c asubsahariana en 1990. Datos amablemente proporcionados por HG ten Dam, 1990.- 61 -

Figura 45. Estimación de la prevalencia específica,según la edad,de la infección tuberculosa en elSudeste Asiático/Oceanía (excluyendo Australia y Nueva Zelanda) en 1990. Datos amablementeproporcionados por HG ten Dam, 1990.grupos de edad. Esto no es siempre así, como lo ha demostrado Sutherland [12] y másrecientemente Nagelkerke [127]. Si el riesgo de infección varía considerablementes egún la edad, las ex t rapolaciones a partir de un solo grupo de edad pueden sererróneas.Las estimaciones disponibles sugi e ren que, g l o b a l m e n t e, un tercio de la pobl a c i ó ndel mundo está actualmente infectada con M. tuberculosis. Esta proporción bruta esmuy similar en las dife rentes regiones del mu n d o ,p e ro los análisis por grupos de edadmu e s t ran dife rencias importantes. En la mayoría de los países industrializados (comoen Europa Occidental, por ejemplo), la infección tuberculosa se concentra en lasedades más ava n z a d a s , m i e n t ras que en A m é rica Lat i n a , el Sudeste Asiático y Áfri c aS u b s a h a ri a n a , los grupos de edad rep ro d u c t ivos y económicamente pro d u c t ivo sc o n s t i t u yen el segmento más importante de la población infectada. Por otra part e, l arápida disminución del riesgo de infección va, probablemente, a acelerar la desapariciónde la infección tuberculosa como pro blema de salud pública en los paísesi n d u s t ri a l i z a d o s , m i e n t ras que la disminución lenta y el pro b able aumento del- 62 -

i e s go en algunas áreas del mundo va a tener como resultado una prevalencia dela infección permanentemente elevada en los adultos jóvenes.Riesgo de infección y casos contagiososEs evidente que la tasa de transmisión del bacilo tuberculoso depende del númerode fuentes de infección en una sociedad determinada. El número de transmisionesexitosas de los casos contagiosos a los individuos suscep t i bles en un período defi n i d o(habitualmente un año) en una época dada, determina el riesgo de infección en lac o munidad en ese período. Styblo estimó que en la era pre q u i m i o t e r á p i c a ,una fuentede infección contagiaba un promedio de 20 personas durante el período de 2 añosen el cual el caso permanecía contagioso antes que ocurra la muerte o la conversiónbacteriológica espontánea [122]. Si además, se supone que, durante toda la vida, elri e s go de desarrollar una tuberculosis contagiosa después de una infección es de5%, resulta que dos casos prevalentes corresponden a un caso nuevo por año, cadauno produciendo 10 transmisiones exitosas por año. A s í , en una comunidad con100 casos contagiosos prevalentes por 100 000 habitantes, ocurren 1 000 transmisionesen un año, es decir que el 1% de la población se infecta. Puesto que, en estemodelo, la incidencia es la mitad de la prevalencia, un 1% de riesgo de infeccióncorresponde a 50 casos incidentes contagiosos. [128].Sin embargo , no se puede deducir necesariamente que la incidencia de latuberculosis pueda extrapolarse con exactitud del conocimiento del riesgo actual dei n fección. El ri e s go de infección está intrínsecamente vinculado a la duración de loscasos de tuberculosis contagiosa no diagnosticados y no tratados, es decir al tiempode contagiosidad de un caso en la comu n i d a d. Este tiempo-persona de contagi o s i d a dpuede variar, excepto en ausencia de intervención en una población estandarizada yen presencia de un equilibrio ep i d e m i o l ó gico. La duración de la contagi o s i d a d, l i ga d aa la incidencia de los nuevos casos contagiosos, se refleja en la prevalencia de talescasos (es decir, la prevalencia es función de la incidencia y de la duración). Ta npronto como se ejecuta una intervención eficaz, la duración de la contagiosidad sereduce, la transmisión decrece y la relación entre la prevalencia y la incidencia sealtera.Esto se demuestra en las figuras 46 y 47. En el primer ejemplo, la prevalenciapuntual es el doble (24 casos) que la incidencia (12 casos) y el tiempo-persona decontagiosidad o prevalencia de período (la suma de los períodos de contagiosidad ala cual contribuye cada caso) en el año 3 es de 288 meses-persona. En el segundoe j e m p l o , el promedio de duración de la contagiosidad para cada caso es de sólo6 meses y la prevalencia de período en el año 3 es de 72 meses-persona. Si en estos- 63 -

ejemplos los casos son de tuberculosis contagi o s a ,la pri m e ra situación puede re fl e j a runa ausencia de interve n c i ó n , m i e n t ras que en la segunda las intervenciones hanreducido el período de contagiosidad. A pesar que en ambos ejemplos la incidenciaes la misma, el período de contagiosidad (rep resentado como tiempo-persona dec o n t agiosidad) en el caso con intervención es sólo de un cuarto de aquél sin i-n t e rvención. A s í , a pesar de una incidencia similar, el ri e s go de infección de lac o munidad es suscep t i ble de ser considerablemente más bajo en caso de interve n c i ó n .La relación entre los casos contagiosos y el ri e s go de infección es determ i n a d op ri m o rdialmente por la duración de la contagi o s i d a d, más bien que por la incidenciade casos.Se hace necesaria una adve rtencia. El modelo descrito es una simplifi c a c i ó n ,puesto que se sugiere que la contagiosidad es constante en tiempo. Es improbableque esto sea así, ya que la contagiosidad puede aumentar en el tiempo (figura 48)[129] o la eliminación de bacilos puede ser irregular e intermitente.Figura 46. Presentación esquemática de la relación entre incidencia,prevalencia puntual y prevalenciade período. Esta figura ilustra una situación donde la prevalencia es el doble de la incidencia.Las líneas horizontales simbolizan cada caso nu evo y la duración de su contagiosidad. Las líneasverticales enteras simbolizan el comienzo y el fin de cada año calendario y la vertical de puntosrepresenta el momento de una encuesta de prevalencia, el 15 de marzo, elegido arbitrariamente.- 64 -

Figura 47. Presentación esquemática de la relación entre incidencia,prevalencia puntual y prevalenciade período. Esta figura ilustra una situación donde la prevalencia es la mitad de la incidencia.Las líneas horizontales simbolizan cada caso nu evo y la duración de su contagiosidad. Las líneasverticales enteras simbolizan el comienzo y el fin de cada año calendario y la vertical de puntosrepresenta el momento de una encuesta de prevalencia, el 15 de marzo, elegido arbitrariamente.Figura 48. Porcentaje acumulado de casos con baciloscopia positiva,después de la aparición delos síntomas de tuberculosis pulmonar, ulteriormente confirmada por baciloscopia positiva.Suecia,1910-1911 y 1934 [129].- 65 -

En los países donde el manejo de los casos es inadecuado, se puede argüir queel número de pacientes contagiosos (con baciloscopia positiva) puede permaneceresencialmente el mismo después de dos años, d ebido a que el impacto pri n c i p a ld e una mala intervención reside en una reducción de la letalidad a expensas demantener vivos a los casos contagiosos [130].Por otra part e, el ri e s go de tuberculosis consiguiente a una infección conM . t u b e rc u l o s i s puede va riar en las dife rentes poblaciones. Por ejemplo, e s t áconsiderablemente aumentado en las personas con infección VIH, en comparacióncon los huéspedes inmunocompetentes (ver capítulo 3). Así, el balance epidemiológicoque se observa ge n e ralmente entre el huésped y el bacilo no se mantiene en estasc i rcunstancias en que cada caso de tuberculosis puede producir más de un caso nu evoc o n t agioso en el segmento de la población infectado con VIH. Inve rs a m e n t e, e npaíses donde las intervenciones cortan efectivamente la cadena de transmisión, eln ú m e ro de transmisiones causado por cada caso se verá reducido. Esto ha sidod e m o s t rado por EEUU antes que el VIH tuviera un impacto notable sobre latuberculosis. Allí, la extrapolación indicaba que se requería una incidencia de másde 400 casos por 100 000 habitantes para dar un riesgo de infección de 1% [131].- 66 -

CAPÍTULO 3La tuberculosis-enfermedadEpidemiología etiológica: factores de riesgo de presentarla enfermedad una vez ocurrida la infecciónPa ra desarrollar una tuberculosis es necesaria la infección con el bacilot u b e rculoso. No obstante, los bacilos son una causa necesaria de la tuberc u l o s i s ,pero no suficiente.El ri e s go de infección es de nat u raleza principalmente ex ó ge n a , d e t e rm i n a d op o r las características del caso que es fuente de infe c c i ó n , el medio ambiente yla duración de la exposición, mientras que, el riesgo de desarrollar la enfermedadt u b e rc u l o s a ,una vez ocurrida la infe c c i ó n ,es de nat u raleza principalmente endóge n a ,determinado por la integridad del sistema inmunitario celular.En la mayoría de los casos no se puede determinar por qué una persona enp a rticular desarrolla o no desarrolla una tuberculosis después de haber sido infe c t a d acon el bacilo tuberculoso. Por otra parte, se ha identificado una multitud de factoresque aumentan el riesgo de progresión de una infección subclínica con M. tuberculo s i s a la enfe rmedad tuberculosa [132]. En la fi g u ra 49 se resume una selecciónde estos factores. Algunos de ellos pueden tener un impacto considerable debido aque no sólo son fa c t o res potentes, sino que también pueden ser altamente preva l e n t e sen la población general. Si bien otros factores pueden multiplicar en alto grado elri e s go ,sólo son considerados como curiosidades médicas con escasa importancia parala salud pública, debido a que ocurren raramente. La importancia de un factor deri e s go para la salud pública está determinada tanto por la fuerza de la asociación comopor su prevalencia en la población.Tiempo transcurrido desde la infecciónLa asociación temporal entre la infección y la progresión a la enfe rmedad hasido reconocida desde hace bastante tiempo [133]. Esta asociación es muy cl a ra para- 67 -

Figura 49. F a c t o res de riesgo seleccionados para la enfermedad tuberc u l o s a , una vez que hao c u rrido la infe c c i ó n . Los datos corresponden a la re fe rencia [132] y a varias otras fuentes (ve rtexto).El rombo representa la referencia (infección ocurrida >7 años antes),los círculos negros sonlos riesgos relativos,(obtenidos de los estudios de poblaciones),los círculos blancos representanlos coeficientes de correlación (odds ratios) (obtenidos de los estudios casos/control) y las líneasde puntos conectan los círculos que indican los valores extremos en diferentes estudios.el desarrollo de la tuberculosis primaria (figura 50) y de la meningitis tuberculosa( fi g u ra 51). También se dispone de info rmación sobre el ri e s go de presentar unat u b e rculosis después de una infe c c i ó n , a partir de los estudios de quimioterap i ap reve n t iva efectuados en los contactos al interior del hoga r. Ellos mu e s t ran cl a ra m e n t eque el riesgo es elevado en los primeros años que siguen a la infección y que caer á p i d a m e n t e, p e rmaneciendo luego bajo pero mensurable durante un períodop ro l o n gado (fi g u ra 52) [134]. La info rmación proveniente de la observación degrupos con reacción tuberculínica positiva tratados con placebo, en estudios sobrela vacunación con BCG, indica también que la incidencia más alta de tuberculosiso c u rre en los pri m e ros años después de la infección y que enseguida cae rápidamente(figura 52) [135]. De los 140 casos observados en este grupo, en los 20 añosde seguimiento del estudio sobre el BCG realizado por el British Medical ResearchCouncil, 64 (45,7%) desarrollaron una tuberculosis durante los primeros 2,5 años y- 68 -

Figura 50. Aparición de las manifestaciones de tuberculosis primaria después de la infe c c i ó n .Figura reproducida con la autorización de Churchill Livingstone [133].95 (67,9%) dentro de los 5 primeros años. Se debe hacer notar que en este estudiono se sabía en que momento la infección había sido realmente adquirida por lossujetos, antes de incorporarse al estudio.La calidad de la info rmación sobre la incidencia absoluta de la tuberculosis va r í ac o n s i d e rablemente en los dife rentes estudios y en las dife rentes épocas. Estasdiferencias son atribuibles a las diferencias de la definición de caso de tuberculosisFigura 51. Aparición de las manifestaciones de meningitis tuberculosa después de la infe c c i ó n .Figura reproducida con la autorización de Churchill Livingstone [133].- 69 -

Figura 52. Incidencia de la tuberculosis en contactos al interior del hogar que reciben unaq u i m i o t e r apia preventiva con isoniacida, comparados con aquéllos que reciben placebo [134] yn ú m e ro de casos de tuberculosis en personas no vacunadas con reacción importante a lat u b e rc u l i n a ,por intervalos de observ a c i ó n ,en un estudio clínico controlado sobre la vacunación BCGen Gran Bretaña [135].p ri m a ri a , a las dife rencias del tiempo tra n s c u rrido después de la infe c c i ó n , a lasd i fe rencias de edad de los pacientes en el momento de la evaluación y a otros fa c t o re s .Una regla ap rox i m at iva comúnmente usada es que el ri e s go de desarrollar unatuberculosis, durante toda la vida de un niño de baja edad, recientemente infectadoes de 10% [136] y que este riesgo disminuye a la mitad en los primeros cinco añosque siguen a la infección. Es importante aquí el concepto de “niño de baja edad” ( 1 a3 años en este caso) pues, es evidente que mientras más corto es el tiempo que quedapor viv i r, menor será el ri e s go cumu l at ivo durante toda la vida. Con pro p ó s i t o so p e rat ivo s , el término “ t u b e rculosis pri m a ri a ” ha sido propuesto para designar laenfermedad que se desarrolla durante los 5 primeros años que siguen a la infección[ 1 2 2 , 137]. Aunque este umbral de 5 años pueda parecer algo arbitra ri o , se ap rox i m aal tiempo re q u e rido para obtener la mediana del ri e s go cumu l at ivo durante todala vida de un niño.El ri e s go elevado de desarrollar la tuberculosis durante un período breve quesigue a la infección es debido muy probablemente a un efecto “filtro”: los sujetosq u e tienen menos defensas contra la progresión de la infección subclínica a lat u b e rculosis son los que con mayor pro b abilidad van a desarrollar la enfe rm e d a dinmediatamente después de la infección. Por el contrario, el hecho de no desarrollar- 70 -

la enfe rmedad inmediatamente después de la infe c c i ó n , puede indicar mejore smecanismos de defensa.El tiempo transcurrido desde el momento de la infección es probablemente unode los más importantes fa c t o res de ri e s go de la enfe rmedad tuberculosa. Es un fa c t o rpotente puesto que una infección reciente tiene una pro b abilidad 10 veces mayor queuna infección antigua, de producir una tuberculosis. Por otra parte, prácticamente,cada caso nuevo de tuberculosis contagiosa se acompaña de nuevas infecciones quepueden conducir a nu evos casos. La contri bución de los casos de enfe rm e d a dresultantes de una infección re c i e n t e, a la morbilidad global de la tuberculosis en unacomunidad va a variar, sin embargo, con el riesgo de infección de esa comunidady con la prevalencia pre existente de infección tuberculosa. Aquí se hace necesaria unad e finición de infección reciente como ri e s go de infección. Se re fi e re solamentea l ri e s go anual promedio de desarrollar una tuberculosis durante cada uno de los5 años que siguen a la pri m o i n fe c c i ó n , período mencionado más arriba en ladefinición de tuberculosis primaria, puesto que el riesgo cumulativo de enfermedadresultante de infecciones remotas (más de 5 años) puede hacerse considerable siel período de observación es suficientemente largo.Infección con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)D e n t ro de un programa de substitución con metadona en la ciudad de NuevaYork, se realizó un estudio prospectivo en sujetos drogadictos por vía endovenosa.Se evaluó la incidencia de la tuberculosis, prospectivamente, en los sujetos que eraninicialmente tuberc u l i n o - p o s i t ivos [138]. De 49 personas tuberc u l i n o - p o s i t ivas ys e ro p o s i t ivas par el V I H , siete desarro l l a ron una tuberculosis en un período deobservación de aproximadamente 2 años (7,9 por 100 años-persona). Sin embargo,el ri e s go de desarrollar la enfe rmedad en las personas previamente infectadas puedeser considerablemente más alto, pues 13 de los 49 sujetos habían re c i b i d oq u i m i o t e rapia preve n t iva y no se presentó ningún caso de enfe rmedad entre ellos. Esteestudio ha demostrado que la infección con VIH constituye el factor de riesgo másp o d e roso conocido hasta aquí para la progresión de la infección pre existente conM. tuberculosis a la enfermedad tuberculosa [132]. En un estudio retrospectivo dec o h o rte en Zaire [139], el ri e s go re l at ivo de tuberculosis en mu j e res sero p o s i t ivas parael VIH era de 26, comparado con el de las mujeres seronegativas.El ri e s go de desarrollar la enfe rmedad en las personas previamente infectadas noes el mismo durante todo el curso de la infección con VIH. Un estudio en Florida,EEUU, realizado antes de que la definición del síndrome de la inmunodeficienciahumana (SIDA) incluyera a la tuberculosis [140] y otro en la ciudad de Nueva York- 71 -

[141], han arrojado alguna luz sobre la asociación temporal entre tuberculosis y lao c u rrencia de otras enfe rmedades oportunistas. En el estudio de Florida [140], l atuberculosis se presentó más de un mes antes que otras enfermedades oportunistasen el 50% de los casos; en el 30% de los casos se presentó entre un mes antes y unmes después y en el 20% restante fue diagnosticada más de un mes después de laocurrencia de otras enfermedades oportunistas (figura 53). De la mima manera, enN u eva Yo rk [141], la tuberculosis precedió a la otras enfe rmedades oportunistas conuna mediana de 2 meses. La tuberculosis comenzó a presentarse con una frecuenciaen aumento alrededor de 3 años antes que las otras enfermedades oportunistas; sufrecuencia aumentaba con intervalos que disminuían formando una curva en formade campana alrededor del momento del diagnóstico de otras enfe rm e d a d e so p o rtunistas. Esto es biológicamente plausibl e, p o rque la infección VIH tiende ainducir una inmunodeficiencia que se incrementa con el aumento de la duración dela infe c c i ó n , i n c rementando así la pro b abilidad de ru p t u ra del equilibrio pre c a ri oentre el bacilo tuberculoso y el sistema innmunitario celular del huésped.El riesgo de tuberculosis en las personas infectadas con VIH está estrechamenterelacionado con el número de linfocitos CD4+, como lo mu e s t ra un estudioprospectivo en personas infectadas con VIH y con reacciones de 5 mm o más a laprueba de tuberculina, en Italia (figura 54) [142].Figura 53. Asociación temporal entre tuberculosis y otras enfermedades oportunistas consideradasen la definición de SIDA, en Florida, EEUU. Figura reproducida con la autorización de la AmericanMedical Association [140].- 72 -

Figura 54. Riesgo de tuberculosis (número de casos por 100 años-persona) en sujetos infectadoscon el VIH, según el recuento de linfocitos CD4+ [142].De Cock revisó la relación entre el grado de inmunodeficiencia y las manifestacionesde tuberculosis [143]. En un individuo infectado con VIH la tuberculosis sedesarrolla relativamente pronto en el curso de la infección con VIH y la tuberculosispulmonar es una de las manifestaciones más frecuentes. Con la progresión de lainmunodeficiencia, se observa la tuberculosis ganglionar y de las serosas (pleural,p e ri t o n e a l , p e ri c á rdica) seguida de la meningitis tuberculosa. Con recuentos mu ybajos de linfocitos CD4, la tuberculosis diseminada ap a rece comúnmente (fi g u ra 5 5 ) .Esto es coherente con los estudios en modelos animales realizados por Lurie [144].En conejos seleccionados por su susceptibilidad a la tuberculosis bovina se demostróque los animales más susceptibles tenían considerablemente menos probabilidadesde formar cavidades, pero más probabilidades de presentar formas ganglionares odiseminadas de tuberculosis [145, 146].El ri e s go anual de progresión de una infección tuberculosa subclínica lat e n t ea una enfe rmedad tuberculosa es del orden de 5 a 15% si la infección con V I Hs e s o b repone a la infección tuberculosa [138, 1 3 9 , 1 4 7 , 148]. Debido a que lasreacciones a la tuberculina entre 5 y 9 mm son menos probablemente atribuibles ala tuberculosis, el riesgo puede ser aun mayor en los sujetos doblemente infectados.Esto fue demostrado en otro estudio prospectivo en Italia (figura 56) [149].- 73 -

Figura 55. E volución clínica e inmunopatológica de la tuberculosis asociada al virus de la inmu n o d e-ficiencia humana. Figura re p roducida con la autorización de la American Medical Association [143].Figura 56. Riesgo de tuberculosis en sujetos infectados con el VIH,según el tamaño de la reaccióna la tuberculina [149].- 74 -

Así, la evaluación del riesgo de tuberculosis en los sujetos infectados con VIHdepende, primero, de la certeza de la infección tuberculosa coexistente y enseguida,del nivel de inmu n o d e ficiencia. Este ri e s go es pro b ablemente mu cho mayor si lainfección con VIH es seguida de una infección tuberculosa: en este caso, el huéspedpuede estar casi completamente carente de defensas contra el ge rmen inva s o r. Es asícomo las diferencias individuales en cuanto al riesgo pueden ser enormes, como lomuestra la figura 57.Tuberculosis curada espontáneamente con fibrosis residualLa tuberculosis puede curar espontáneamente sin tratamiento. Sin embargo , si noes tratada, la reaparición de la enfermedad es muy probable en una gran proporciónde casos. Las personas que han tenido una tuberculosis que curó espontáneamentedejando una fibrosis residual (“lesiones fibróticas” es otro término usado comúnmente)tienen un ri e s go elevado de desarrollar una tuberculosis nu evamente[150-152]. El seguimiento de 5 años en el estudio de quimioterapia preventiva de laUnión Internacional contra la Tu b e rculosis pro p o rcionó datos para estimar laincidencia de tuberculosis en personas con lesiones fibróticas estables suge re n t e sde tuberculosis antigua curada [152]. Durante los 5 años de seg u i m i e n t o , en elFigura 57. Ejemplo de riesgo de tuberculosis después de la infección con el bacilo tuberculoso ensujetos que presentan diferentes factores de riesgo.- 75 -

gru p o p l a c eb o , no trat a d o s , se pudo estimar que la incidencia nat u ral era de2 , 9 p o r 1 000 años-persona. Esto es similar a lo obtenido por Falk y Fuchs [151], q u ee s t i m a ron una incidencia de 2 casos por 1 000 años-persona. Sin embargo , l aincidencia va ri aba considerablemente (2,6, 4,0 y 13,6 por 1 000 años-persona) en tre sestudios revisados por Edwards et al. [150].El tamaño de las lesiones puestas en evidencia por la radiología, resultantes dela tuberculosis curada, es un determinante de riesgo importante para la reactivación[152]. Las personas con lesiones fibróticas de un diámetro de 2 cm o más tienenuna probabilidad dos veces mayor de desarrollar una tuberculosis, comparadas conlos pacientes con lesiones de menor tamaño.EdadH ay grandes dife rencias en la incidencia de la tuberculosis según la edad.Teóricamente, estas disparidades pueden ser atribuidas a diferencias en el riesgo ola prevalencia de la infe c c i ó n , a dife rencias en el ri e s go de enfe rmedad una ve za d q u i rida la infección o a ambas. La tendencia ge n e ralmente observa d a , a unaincidencia más alta de la enfe rmedad con el aumento de la edad, puede serparcialmente explicada por el aumento cumulativo de la prevalencia de la infecciónt u b e rculosa. Los adolescentes y los adultos jóvenes parecen ser part i c u l a rm e n t esusceptibles a la progresión de la infección latente hacia la enfermedad (figura 58)[ 1 3 6 ] ,m i e n t ras que los niños de alrededor de 10 años parecen ser menos suscep t i bl e s .Las va riaciones según el estado de madurez no constituyen una explicación pro b abl edel incremento constante de las tasas de incidencia hasta la edad de 60 años. Sine m b a rgo , h ay índices que mu e s t ran que el ri e s go de tuberculosis después de lainfección aumenta más allá de los 60 años [153].Un estudio de la ap a rición de dive rsas fo rmas de tuberculosis ex t rap u l m o n a ren EEUU [145], plantea de nuevo la interrogante sobre las diferencias de susceptibilidaden la manifestación en las diferentes edades, sexos y grupos étnico-raciales.En lo que respecta a la relación de la tuberculosis con la edad se vio, en un extremo,la disminución de la pro b abilidad de tuberculosis ganglionar con el aumento dela edad y en el otro, el aumento de la probabilidad de tuberculosis génito-urinariacon el aumento de la edad.La tuberculosis ga n g l i o n a r, especialmente la intratorácica es considera d age n e ralmente como una ex p resión del aumento de sensibilidad deb i d o a unai n mu n o d e ficiencia [141, 154] o de la relación entre el tiempo tra n s c u rrido desdel a i n fección y fa c t o res de maduración. Inve rs a m e n t e, se cree que la tuberc u l o s i sg é n i t o - u ri n a ria es a menudo el resultado de una re a c t ivación de focos de tuberc u l o s i s- 76 -

que habían permanecido latentes durante largos períodos [155]. La pleuresía tuberculosaprácticamente no existe en los niños de baja edad. La pleuresía tuberculosaes considerada ge n e ralmente como una reacción re t a rdada de hipersensibilidad aantígenos de M. tuberculosis [156] que conducen con frecuencia al secuestro de losl i n focitos T antíge n o - re a c t ivos en el espacio pleural [157]. Se puede concebir que laausencia prácticamente total de pleuresía tuberculosa en los niños de baja edad seaatribuible a la sensibilidad más baja a la tuberculina en esa edad.Factores genéticosUn nu evo análisis de los datos de la encuesta Pro p h i t , ajustando para va ri o sfa c t o res interfe rentes (que potencialmente pueden infl u e n c i a rse mu t u a m e n t e ) , h amostrado que la concordancia para el riesgo de tuberculosis es significativamentemás alta en los gemelos homozigotos, comparada con la de los héterozigotos [158].Este hallazgo indica que la susceptibilidad here d i t a ria es un factor de ri e s goimportante para la tuberculosis.Existen nu m e rosos otros fa c t o res genéticos discern i bles que pueden afe c t a rel riesgo de tuberculosis. Enseguida se resumen algunos de ellos.Figura 58. Incidencia de la tuberculosis en reactores iniciales a la tuberculina,según la edad en laque la tuberculosis fue diagnosticada por primera vez. Figura reproducida con la autorización delAmerican Journal of Epidemiology [136].- 77 -

SexoParece ser que existe una diferencia entre hombres y mujeres en lo que respectaa las tasas de incidencia de tuberculosis después de la infección. En el estudio sobrevacunación BCG de Puerto Rico, se constató que en los participantes tuberculinopo s i t ivo s , la incidencia era 18% más elevada en las mu j e res que en los hombre s[136]. En el estudio nacional de Dinamarca [102], el riesgo de tuberculosis en lasmujeres infectadas era también más alto que en los hombres infectados en el grupode edad de 15 a 44 años, pero inferior en las mujeres que en los hombres más alláde los 44 años.En un estudio de tuberculosis ex t rapulmonar en re f u giados camboyanos enTa i l a n d i a , la tuberculosis ganglionar era igualmente frecuente en los niños de ambossexos, pero mucho más frecuente en las mujeres adultas que en los hombres adultos( fi g u ra 59) [159], lo que sugi e re que pueden existir fa c t o res genéticos y demaduración subyacentes que pueden influir en la expresión de la tuberculosis.Se encontró una dife rencia notable en la pro b abilidad de desarrollar tuberc u l o s i sex t rapulmonar entre hombres y mu j e res en el estudio sobre este tema en EEUU[145]. Entre todas las formas de tuberculosis extrapulmonar, sólo para la pleuresíat u b e rculosa la pro b abilidad de ocurrencia era igual entre hombres y mu j e res (despuésFigura 59. Tu b e rculosis de los ganglios linfáticos periféricos, según edad y sexo. En re f u g i a d o scamboyanos,Tailandia 1981-1984 [159].- 78 -

de ajuste por edad, etnia-raza y país de origen). Todas las otras formas extrapulmonares(ganglionar, osteoarticular, peritoneal, pericárdica, meníngea y formas raras)tenían más pro b abilidades de ocurrencia en las mu j e res que en los hombres. Lapreponderancia de la tuberculosis ganglionar en las mujeres ha sido constatada enuna amplia y detallada revisión [160]. El inve s t i gador constató que la prep o n d e ra n c i afemenina era mayor en el grupo de edad de 20 a 24 años y considerablemente mayo ren el grupo de10 a 14 años. Estos datos sugi e ren que fa c t o res de maduración yh o rmonales pueden desempeñar un papel en el ri e s go de tuberculosis y en susmanifestaciones.Masa corporalH ay evidencias de que la incidencia de la tuberculosis está estre ch a m e n t erelacionada con la masa corporal de los sujetos [161]. Los datos provenientes delestudio en los reclutas de la Marina de EEUU [162, 163] y del estudio sobre BCGen Georgi a / A l ab a m a , en EEUU [164], s u gi e ren que la incidencia de tuberc u l o s i sen las personas con peso corporal inferior al ideal es 2,2 a 4 veces mayor que enaquéllas con peso normal para su estat u ra. En estos estudios se hicieron ajustes seg ú nel estatus tuberculínico. En Noru ega , T ve rdal [165] estudió la relación entre el índicede masa corp o ral y la incidencia de la tuberculosis en 1,2 millones de pers o n a sm ayo res de 14 años seguidas por períodos de 8 a 19 años. La incidencia detuberculosis pulmonar (pero no la de tuberculosis extrapulmonar) disminuía con elaumento del índice de masa corporal, según una tendencia groseramente linear enl a escala logarítmica. La incidencia ajustada por edad en el 17% de sujetos cone l índice más bajo de masa corp o ral era 3,1 veces superior a aquélla del 12% desujetos con el índice más alto de masa corporal y 2,5 mayor que la del grupo coníndice de masa corporal situado en la mediana (que incluía al 22% de los sujetoss eguidos). En la fi g u ra 60 [165], se mu e s t ra la incidencia de la infección tuberc u l o s asegún el índice de masa corporal en las personas de 30 a 49 años de edad, estratificadaspor sexo.Tipos HLAHa sido estudiado ampliamente el papel de los tipos HLA (Human LeucocyteA n t i gen) entre los ra s gos genéticos considerados como fa c t o res de ri e s go de lat u b e rculosis. Algunos estudios han mostrado que, la pro b abilidad de desarro l l a ru n a t u b e rculosis aumenta 1,5 a 3,5 veces entre los tipos HLA, A11-B15 y DR2[166-168]. Sin embargo, los hallazgos en cuanto a la asociación entre la ocurrenciade tuberculosis y los tipos HLA no son coherentes. Hawkins et a l . [169] noencontraron una asociación estadísticamente significativa en un amplio estudio en- 79 -

Figura 60. Incidencia de la tuberculosis contagiosa según el índice de masa corporal y el sexo, enadultos, Noruega [165].sujetos chinos de Hong Kong (256 casos pulmonares y 100 controles sanos). A d e m á s ,H awkins et a l . no encontra ron tal asociación en un análisis de seg m e n t a c i ó nhaplotípica en 93 descendientes y 38 parientes en 21 familias con múltiples casosde tuberculosis.Grupos sanguíneosEn un estudio de Ove r field y Klauber [170] sobre tuberculosis en pacientese s q u i m a l e s , la tuberculosis se observaba con más pro b abilidad en los sujetos delos grupos AB o B que en aquéllos de los grupos O o A.HemofiliaEn un brote de tuberculosis en un hospital pediátrico, los niños con hemofiliatenían más pro b abilidad de desarrollar la enfe rmedad que aquéllos con otra safecciones [171, 172]. De 16 niños con hemofilia expuestos, seis desarrollaron latuberculosis, comparados con tres de 75 que tenían otras afecciones. Si se excluyendos niños con infección VIH, el riesgo relativo es de 7,1. La incidencia observadaen los hemofílicos expuestos era similar a la de los niños que recibían unaquimioterapia citotóxica por leucemia u otros cánceres (10 de 21 expuestos).- 80 -

Poblaciones vírgenesHay índices que muestran que el riesgo de desarrollar la enfermedad después dela infección puede ser considerablemente más alto en las poblaciones que no hanestado previamente en contacto con la tuberculosis [173, 174].Otros factores genéticosEs evidente que los fa c t o res genéticos desempeñan un papel en la suscep t i b i l i d a dpara pasar de la infección a la enfermedad tuberculosa. Se ha constatado tambiénq u e algunos fa c t o res mal definidos pueden afectar la ex p resión clínica de lat u b e rculosis. Esto se puede ilustrar con el ejemplo de una familia en la que susm i e m b ros tienen una tendencia particular a presentar una fo rma ra ra de tuberc u l o s i sc u t á n e a , el lupus vulga ri s y prácticamente ninguna otra fo rma de la enfe rm e d a d(figura 61) [175]. Se ha postulado que la resistencia natural a la progresión hacia lae n fe rmedad después de la infección es influenciada por el gen n ra m p 1 ( n at u ra l -re s i s t a n c e - a s s o c i ated macro p h age protein 1), como ha sido demostrado en un estudioc a s o s - c o n t rol sobre la tuberculosis en Gambia, A f rica Occidental [176]. Sin embargo ,los resultados de este estudio han sido criticados debido a la falta de ajuste, ya seapor infección tuberculosa preexistente o por la presencia probablemente ubicua deFigura 61. Exceso de frecuencia de lupus vulgaris en una familia. Los símbolos negros indicanl a mu e rte por tuberc u l o s i s , la doble línea ve rtical indica una descendencia no especificada y loscírculos blancos indican los sujetos de sexo no especificado. Figura reproducida con la autorizaciónde la Springer-Verlag GmbH [175].- 81 -

m i c o b a c t e rias ambientales en el país donde se realizó el estudio [177]. Por otra part e,c i e rtas ex p e riencias en animales sugi e ren que las defensas determinadas por n ra m p 1están subordinadas a otras defensas contra la tuberculosis [178].Se ha argüido que los negros nort e a m e ricanos podrían ser más suscep t i bles quelos blancos para desarrollar una tuberculosis después de la infección [179, 1 8 0 ] , p e roesto ha sido puesto en duda [181, 182]. Las dife rencias en la frecuencia de la enfe r-medad en las distintas razas parece ser debida principalmente a las dife rencias en laincidencia y la prevalencia de la infección. El seguimiento de un gran número dep a rticipantes a un estudio controlado de vacunación en Puerto Rico no reve l ód i fe rencias importantes en la incidencia de la tuberculosis entre negros y bl a n c o sre a c t o res a la tuberculina [97, 136]. En un estudio de seguimiento de re clutas del a M a rina de EEUU tuberc u l i n o - p o s i t ivo s , las tasas de incidencia eran tambiéns i m i l a res entre negros y blancos. Sin embargo , se observó una incidencia mu cho másalta en los asiáticos (casi todos provenientes de Filipinas) que en los negros o bl a n c o s[183]. Las disparidades entre negros y blancos en lo que respecta a la incidencia dela enfe rmedad después de la infe c c i ó n , en EEUU, son de escasa importancia. Lasdesigualdades observadas entre negros y blancos en lo que respecta a la disminu c i ó na largo plazo de la incidencia de la tuberculosis en los adultos, p a recen ser el re fl e j ode las disparidades en las tasas de disminución del ri e s go de infe c c i ó n .Sin embargo , en el estudio sobre la tuberculosis ex t rapulmonar en EEUU seo b s e rva ron considerables dife rencias entre los grupos étnico-raciales con respecto ala pro b abilidad de tuberculosis ex t rapulmonar en una localización determinada [145].Por ejemplo, la probabilidad de los pacientes negros con tuberculosis de presentaruna forma genito-urinaria era sólo la mitad de la de los blancos no hispánicos, peroera el doble para las formas miliares. Los Indios americanos con tuberculosis teníanla misma probabilidad que los blancos no hispánicos para desarrollar una tuberculosisga n g l i o n a r, p e ro la pro b abilidad era 11 veces mayor para la tuberc u l o s i sp e ritoneal. Estas dife re n c i a s , en gran part e, no tienen ex p l i c a c i ó n , p e ro sugi e re nq u e pueden existir fa c t o res genéticos o medioambientales subyacentes que determinanla localización de la enfermedad.Factores medioambientalesAbuso de sustanciasTabaquismoDos estudios realizados en Inglat e rra analizaron la relación entre el hecho defumar ciga rrillos y el ri e s go de tuberculosis [184, 185]. Estos estudios de casos-- 82 -

c o n t rol ponen en evidencia que las pro b abilidades de presentar una tuberc u l o s i saumentan con el número de cigarrillos fumados (figura 62) [185].Un estudio en Shanghai, mostró que la incidencia de tuberculosis era más eleva d aen los fumadores que en lo no fumadores [186]. El efecto permanece después deajustes por edad, sexo, tipo de trabajo, antecedentes de contactos y la superficie dela vivienda.Abuso de alcoholLos clínicos señalan con frecuencia una asociación entre el consumo de alcoholy la incidencia de la tuberculosis. No obstante, no hay evidencias epidemiológicasc o n cl u yentes de esta relación causal. En la relación que se ha postulado hay unaconfusión con fa c t o res medioambientales (por lo menos en los países industri a l i-zados) que contribuyen a un aumento de la transmisión y por consecuencia de lainfección con M. tuberculosis.Sin embargo , d ebido a que los mecanismos inmu n i t a rios que son afe c t a d o sp o r e l alcohol son también aquéllos que son esenciales para la resistencia a latuberculosis [187], el consumo de alcohol puede, en realidad, aumentar el riesgo detuberculosis.Figura 62. R i e s go re l a t i vo de tuberculosis en hombres fumadores de 30 años y más, según eln ú m e ro de cigarrillos fumados por día, Gran Bre t a ñ a .Figura re p roducida con la autorización del BMJPublishing Group [185].- 83 -

Drogadicción por vía endovenosaR e i chman y colab o ra d o res postularon (2 años antes del descubrimiento del SIDA )un riesgo de enfermedad tuberculosa, consecutiva a una infección, más elevado enlos drogadictos por vía endovenosa, en comparación con los no drogadictos [188].Su razonamiento se basaba en el hecho que la proporción de reactores a la tuberculinano era diferente en los sujetos incluidos en un programa de terapia sustitutivacon metadona, comparada con la población general, mientras que la incidencia dela enfermedad era más elevada en los drogadictos.NutriciónMalnutriciónEl efecto adverso de la malnutrición sobre el sistema inmunitario es una nociónge n e ralmente aceptada. En A l e m a n i a , la mortalidad por tuberculosis aumentórápidamente durante la Primera Guerra Mundial, disminuyó enseguida y volvió aaumentar durante el período de inflación monetaria que se acompaño de seve ra sre s t ricciones alimentarias en los años 1922-1923 [189]. Este segundo pico fueat ri buido a la tuberculosis asociada a la malnu t rición. En Holanda, la mort a l i d a dpor tuberculosis aumentó al comienzo de la Segunda Guerra Mundial y el aumentose acentuó cuando el embargo alimentario de Alemania provocó una caída brutal dela disponibilidad de calorías [189]. Suiza no participó en la Segunda Guerra Mundial,sin embargo , t u vo que re c u rrir al racionamiento alimentario; el aumento de lam o rtalidad por tuberculosis fue menor que el de Alemania y Holanda, p e ro detodas maneras fue notorio [189].Régimen alimentarioEl régimen vege t a riano ha sido señalado como un factor de ri e s go para latuberculosis en un estudio casos-control [190] en el que se constató una tendenciaal aumento del ri e s go con la disminución del consumo de carnes y pescados. Lamás alta probabilidad se encontró en los lactovegetarianos. En este contexto se hac o n s i d e rado que el suplemento de vitamina D puede ser de alta import a n c i a , e nespecial en las personas con escasa exposición a la luz solar [191]. Se ha demostra d oque el metabolito activo de la vitamina D, h i d rox ivitamina D 3 - 1 , 2 5 , p ro mu evel a m a d u ración y activación de los monocitos y macrófagos humanos y su accióni n h i b i t o ria sobre los bacilos tuberculosos virulentos en los macrófagos humanos[192]. Se ha planteado la hipótesis que algunas de las características de la tuberculosisobservadas en los inmigrantes al Reino Unido (especialmente la frecuenciade las fo rmas no re s p i rat o rias) podrían parcialmente estar en relación con la- 84 -

deficiencia en vitamina D [193]. Sin embargo, la presencia de un gran número deefectos interferentes impide una conclusión decisiva.Otras afeccionesSilicosisSe ha constatado a menudo que la tuberculosis es frecuente en los mineros y enlas personas con silicosis [194]. Paul ha estimado que la incidencia de tuberculosisen los mineros con silicosis es 26 veces más elevada que en los mineros sin silicosis[195]. Westerholm et a l . p u bl i c a ron los resultados de un estudio de tuberc u l o s i sd e l regi s t ro nacional de neumoconiosis de Suecia que puso en evidencia que laprobabilidad de tuberculosis en los pacientes con silicosis era 30 veces superior ala de los sujetos control [196]. En un estudio de seguimiento a largo plazo, en losmineros del oro de Africa del Sur, el riesgo relativo de tuberculosis era de 2,8 paralos hombres con silicosis, c o m p a rado con el de los hombres sin silicosis [197]. Sóloel 55% de los sujetos con las fo rmas más graves de silicosis no pre s e n t ab a ntuberculosis después de 7 años de seguimiento, lo que representa un riesgo anualpromedio de 6,3% (figura 63) [197].Figura 63. Porcentaje de sujetos con silicosis y que permanecen sin tuberculosis,en mineros deloro en Africa del Sur, según la gravedad de la silicosis.Figura reproducida con la autorización de laAmerican Thoracic Society/American Lung Association [197].- 85 -

Un estudio detallado de los factores de riesgo en los mineros del oro en Africadel Sur mostró también la importancia del tipo preciso de trabajo de los minero s[198]: la perforación, por ejemplo, estaba relacionada con un riesgo de tuberculosismás de dos veces mayor que las actividades menos expuestas al polvo.Diabetes mellitusLa noción de una asociación entre la diabetes mellitus y la tuberculosis es muyantigua y corriente, si bien que por mucho tiempo se ha considerado que no es unasimple coincidencia. Sin embargo, existen muy escasos estudios que permitan unaevaluación cuantitat iva de la incidencia de la tuberculosis en los diabéticos encomparación con sujetos control adecuados. En un amplio estudio en Filadelfia, amediados de los años 40, la incidencia era de 8,4% en los diab é t i c o s , c o m p a rada con4,3% en empleados de la industria no diabéticos [199]. En Suecia, S i lwer y Oscars s o n[ 2 0 0 , 201] constat a ron una tuberculosis pulmonar en el 3,6% de sus enfe rm o sd i ab é t i c o s , c o m p a rado con 0,88% en un grupo control de la población ge n e ra l .Después de un ajuste por edad y sexo, el riesgo relativo fue estimado en 3,6. Opsahlet al. encontraron que la tuberculosis en los diabéticos era más de tres veces superiora la de la población general [202]. Aun si estos estudios padecen de una falta deajuste para la infección tuberc u l o s a , no se puede ex cluir que la infección tuberc u l o s asea más frecuente en los diabéticos que en los no diabéticos.No obstante, como los estudios más importantes son basados en la pobl a c i ó n ,e s t esesgo potencial podría no ser tan grave como para invalidar los resultados. Por otraparte, debe notarse que la diabetes está correlacionada positivamente con un índicec reciente de masa corp o ra l ,m i e n t ras que el ri e s go de tuberculosis está corre l a c i o n a d on egat ivamente [162, 1 6 5 , 2 0 3 ] , lo que puede conducir a una potencial subestimacióndel ri e s go de tuberculosis en los diabéticos en ausencia de ajuste por el peso corp o ral.CáncerSe sabe que los linfomas malignos se asocian con una morbilidad elevada detuberculosis [204]. Se ha constatado que la tuberculosis es común en los pacientescon cáncer pulmonar y con linfo s a rcoma (término utilizado en ese entonces), a s ícomo con sarcoma de células reticuladas [205]. Feld et a l . i nve s t i ga ron la ocurre n c i ade tuberculosis en una serie de pacientes con enfe rmedades cancerosas y encontra ro nuna frecuencia sorprendentemente elevada en pacientes con carcinoma de la cabezay del cuello [206]. La ocurrencia de 10 casos de tuberculosis en 1 366 (7 casos por1 000) pacientes con carcinoma de células escamosas de la cabeza y del cuellosugiere un riesgo relativo del orden de 16, comparado con una incidencia anual de45 por 100 000 habitantes de la población ge n e ral de edad similar (45 a 65 años). Los- 86 -

casos de tuberculosis fueron constatados desde el momento del diagnóstico delcáncer primario, pero no se determinó la duración del seguimiento. Sin embargo, lat u b e rculosis se observaba con mu cho menos frecuencia en pacientes con otro tipo decánceres, lo que da un cierto grado de seguridad, gracias a la especificidad de losefectos, es decir, que la asociación constatada no es una resultante falsa del sesgopropio a los estudios realizados en medio hospitalario.Insuficiencia renalSe ha demostrado en fo rma concordante que los pacientes en estado final dei n s u ficiencia renal y aquéllos en hemodiálisis tienen un ri e s go incrementado detuberculosis [207-212]. Se estima que en tales pacientes la incidencia de tuberculosises 10 a 15 veces mayor que en la población general.SarampiónSe ha observado que el sarampión reduce la re a c t ividad a la pru eba cutánead e t u b e rculina [213, 214]. Existe la opinión comúnmente compartida de que els a rampión aumenta el ri e s go de tuberculosis. Sin embargo , una revisión crítica de losd atos disponibles sugi e re que hay escasas evidencias que ap oyan esta hipótesis [215].GastrectomíaLa ga s t rectomía ha sido asociada a una alta morbilidad tuberculosa [216].N u m e rosos estudios mu e s t ran una mayor incidencia de tuberculosis en los pacientesga s t rectomizados que en población ge n e ra l ,p e ro un defecto importante de esos estudioses la falta de un grupo control adecuado. Th o rn et a l . s u p e ra ron parcialmente ested e fecto en un estudio que mostró que los pacientes de sexo masculino ga s t re c t o m i z a-dos tenían una incidencia de tuberculosis cinco veces mayor que la de los hombres dela misma edad y de la misma área [217]. No obstante, no queda cl a ro si la ga s t re c t o-mía es ella misma un factor de ri e s go o si se asocia secundariamente a otros fa c t o re sde ri e s go como un alejamiento del peso corp o ral ideal. En el estudio de Th o rn et a l . ,por ejemplo, se observó que los pacientes ga s t rectomizados que tenían un peso corp o ra lc o rrespondiente a menos del 85% del peso ideal tenían 14 veces más pro b ab i l i d a d e sde desarrollar una tuberculosis que los que pre s e n t aban un peso n o rmal [217].Cortocircuito yeyuno-ilealLimitados datos disponibles sugi e ren que una operación de cort o c i rcuito yey u n o -ileal como tratamiento de la obesidad, podría ser un factor de riesgo de tuberculosis[218]. Aunque se ha info rmado una incidencia y prevalencia sorp re n d e n t e m e n t ee l evada en tales pacientes [219, 2 2 0 ] , el número total de casos info rmados es escaso.- 87 -

Tratamiento con corticoesteroidesLa importancia relativa del tratamiento con esteroides como factor de riesgo dela tuberculosis ha sido objeto de controve rsia. Lurie demostró en va rios ex p e ri m e n t o sque los glucocorticoides a altas dosis reducían la resistencia a la infección tuberc u l o s aen conejos [221]. En una revisión de info rmes sobre la tuberculosis comocomplicación de la terapia esteroidal, Horne concluyó que el riesgo era bajo [222].De manera similar, Haanaes y Bergmann, en un amplio estudio sobre tuberculosisen Noru ega , c o n cl u ye ron que el ri e s go de re a c t ivación permanecía bajo dura n t eperíodos pro l o n gados de terapia con 10 mg o menos de cort i c o e s t e roides o con dosismás altas por cortos períodos [223]. Sch atz et a l . no encontra ron tuberculosis ensus pacientes tratados con esteroides por vía sistémica [224]. Smyllie y Connollys t u d i a ron en fo rma pro s p e c t iva 555 pacientes hospitalizados que re c i b í a nc o rt i c o e s t e roides comparados con 499 que no recibían [225]. La eva l u a c i ó n ,d e s p u é sde un seguimiento de 1,5 a 7 años, reveló sólo un caso de tuberculosis en el grupocon cort i c o e s t e roides y dos casos en el grupo control. Sin embargo , a la luz deresultados evidentes de laboratorio [221, 226] y de informes de casos individualesque indican que altas dosis de esteroides pueden afectar adversamente la apariciónde la tuberculosis [227, 2 2 8 ] , el tratamiento con cort i c o e s t e roides es considera d ogeneralmente como un factor de riesgo que necesita medidas preventivas [229].EmbarazoEl papel del embarazo en el desarrollo de la tuberculosis ha sido objeto de unamplio debate [230]. En su estudio, Snider llegó a la conclusión que no hay evidenciassólidas que el embara zo tenga consecuencias adve rsas sobre la tuberc u l o s i s[230]. Sin embargo , existen evidencias de que el ri e s go de progresión hacia latuberculosis puede aumentar en el período postparto [231]. De un total de 65 casosde tuberculosis constatados entre el comienzo del embara zo y el 6° mes de postparto,37 se desarrollaron en el período postparto, lo que sugiere que el riesgo deprogresión hacia la tuberculosis en este período puede ser el doble del que existedurante el embarazo.Factores asociados al agente etiológicoEfecto de la dosis infectanteLos estudios experimentales de Ratcliffe y Palladino en mamíferos pequeños,h a n m o s t rado que casi todos los bacilos tuberculosos inhalados como microorganismos aislados llegan a los alvéolos y producen un tubérculo [232]. A s í ,pareciera no existir un efecto dosis para el riesgo de tuberculosis, una vez que ha- 88 -

o c u rrido la infección. Es decir, el hecho que la enfe rmedad se desarrolle nod ependería del número de bacilos inhalados. Sin embargo , un estudio re a l i z a d op o r G r z y b owski et a l . en Columbia Británica y Saskat ch ewa n , C a n a d á , p a rece mostrar que el ri e s go de enfe rmedad una vez ocurrida la infección es mayor si la infe c c i ó nfue causada por un caso índice con baciloscopia positiva que si lo fue por unocon baciloscopia negativa [30]. Este efecto permanece después de ajuste por razay sexo (figura 64) [30, 132]. Sin embargo, estos datos deben ser interpretados conp rudencia. Pa rece que en este estudio la pru eba de tuberculina fue considerada comopositiva si el diámetro de induración era mayor de 5mm [233]. Con este diámetro,es poco pro b able que la especificidad de la pru eba haya sido de 100%. Debido a quese espera que la prevalencia de la infección tuberculosa sea más elevada cuando setrata de un contacto estrecho con un caso de tuberculosis que cuando el contacto esc a s u a l , el valor pre d i c t ivo de una induración de 6 mm o más es más bajo en el últimogrupo que en el pri m e ro. En consecuencia, se espera que el ri e s go de tuberculosis enlos sujetos reactores a la tuberculina sea más bajo en el caso de contacto casual. Sine m b a rgo , puesto que las reacciones cruzadas debidas a las micobacterias ambientalesFigura 64. Po rcentaje de casos secundarios de tuberculosis bacteriológicamente confirmada, e n t relos contactos infe c t a d o s , según el tipo de contacto y el estado bacteriológico del caso índice, B r i t i s hColumbia y Saskatchewan,Canadá,1966 – 1991.Resultados ajustados por raza y sexo, calculados apartir de [30] y publicados en [132].- 89 -

son pro b ablemente de importancia mínima en Columbia Británica y en Saskat ch ewa n– si se consideran los resultados del estudio en los re clutas de la Marina en losestados vecinos (Wa s h i n g t o n , I d a h o , Montana) que en EEUU son tomados comoindicadores [76] –, queda sin resolverse el problema de si la no-especificidad de laprueba puede explicar enteramente las diferencias constatadas.Virulencia de las cepasEn los modelos animales, las dife rentes cepas del bacilo tuberculoso mu e s t ra nd i fe rentes grados de virulencia [234-239]. Recientemente han surgido fuertes ev i d e n c i a sde que las cepas que son más virulentas en los modelos animales pueden ser másv i rulentas también para los humanos [240] y parece que ciertas cepas viru l e n t a sp u e d e n tener una propensión particular a causar una meningitis tuberculosa [241].En cobayo s , m i c ro o rganismos cat a l a s a - n egat ivo s , f u e rtemente resistentes a laisoniacida han mostrado una virulencia baja [242]. Sin embargo , en una ex p e ri e n c i amás reciente en ratones, cepas de bacilo tuberculoso resistentes a los medicamentosmostraron diversos grados de virulencia [239]. En ratones, la infección intravenosacon M. tuberc u l o s i s resistente a la isoniacida, en el cual el gen de la cat a l a s a -p e roxidasa micobacteriana ( k at G ) h abía sido suprimido se comparó a aquélla enque el gen katG había sido restaurado. Se demostró que la restauración de este genre s t a u raba la actividad cat a l a s a - p e roxidasa y mejoraba la persistencia del baciloe n los tejidos [243]. Estos resultados indican que k at G c o n t ri bu ye a la cap a c i d a dd e M. tuberc u l o s i s p a ra crecer y sobrev ivir dentro de los tejidos infectados delh u é s p e d. En otra ex p e riencia en cobayo s , la pérdida del gen k at G conducía a lapérdida de la virulencia de una cepa de M. bovis, pero la subsecuente reintegraciónde un gen katG funcional, restauraba la totalidad de la virulencia [244].En la ciudad de Nueva York, la implementación de medidas efectivas de controlllevó a una disminución de 19% de los casos en el período 1991-1992 a 1993-1994[245]. Sin embargo, en el mismo período el número de casos con multirresistenciaa los medicamentos (resistentes por lo menos a la isoniacida y a la ri fampicina) bajóen 44%. Esta disparidad continu aba en 1994 [246]. Este hecho es inespera d o , p u e s t oque se podría pensar que las mutantes fa rm a c o rresistentes tendrían una ve n t a j aselectiva para ser transmitidas (a causa de un período de transmisión prolongado,debido al fracaso del tratamiento) y por lo tanto provocarían un número proporcionalmentemayor de casos secundarios de la enfermedad. Los pacientes con cepasmu l t i rresistentes permanecen contagiosos durante un tiempo más largo , en pro m e d i o ,que aquéllos con bacilos completamente sensibles, debido a que la quimioterapiaes,con toda pro b ab i l i d a d, menos eficaz para reducir rápidamente la tra n s m i s i b i l i d a d.- 90 -

Pa rece estar confi rmado que ciertas mutaciones genéticas del bacilo tuberc u l o s oque lo hacen ser resistente a la isoniacida, también reducen su virulencia en modelosexperimentales animales. Sin embargo, debido a que diferentes mutaciones puedencausar independientemente una resistencia a la isoniacida [247], no se puede concl u i rque todas las cepas resistentes a la isoniacida son menos virulentas que las cepastotalmente sensibles.Infección con M. bovisComo lo mu e s t ra la fi g u ra 11, h ay una estre cha relación entre la infe c c i ó nt u b e rculosa en los humanos y la prevalencia de la tuberculosis en el ganado. Sine m b a rgo , el número de casos por 1 000 re a c t o res a la tuberculina decrece con elaumento de la frecuencia de los rebaños infectados (figura 65) [50]. Esto indica queel ri e s go de enfe rmedad una vez que ha ocurrido la infección con M. bov i s e sconsiderablemente más bajo que el riesgo consecutivo a la infección con M. tuberculosis.Magnus [50], utilizando un modelo matemático, estimó las diferencias enl a f recuencia de la enfe rmedad consecutiva a la infección con cepas bovinas yhumanas (fi g u ra 66). El ri e s go de tuberculosis después de la infección con M. tubercu l o s i s es siete a 12 veces superi o r, c o m p a rado al que sigue a la infección conM . b ov i s . Estos datos mu e s t ran que la tuberculosis bovina es un determ i n a n t epoderoso de la prevalencia de la infección, pero que tiene mucho menos impactoFigura 65. Correlación entre la prevalencia de manadas tuberculosas y el riesgo de tuberculosisen humanos re a c t o res a la tuberc u l i n a , D i n a m a rc a . Figura re p roducida con la autorización de laOrganización Mundial de la Salud [50].- 91 -

sobre la morbilidad consecutiva a la infección, en comparación a la infección conM . t u b e rc u l o s i s (y Ko ch no estaba completamente errado al juzgar que M. bov i stenía menos importancia que M. tuberculosis para los humanos).ReinfecciónUno de los primeros estudios comparativo sobre la vacunación BCG versus novac u n a c i ó n , fue realizado en Noru ega en 1927 [248]. En este estudio se constat óque los estudiantes de enfe rmería que iniciaban sus estudios con reacciones positiva sa la pru eba de tuberculina tenían un ri e s go mu cho menor de desarrollar unatuberculosis que aquéllos con reacciones negativas. A partir de estos resultados seconcluyó que una infección previa confiere un cierto grado de protección contra lare i n fe c c i ó n ,en comparación con la adquisición de una nu eva infección. Sin embargo ,esto no es siempre así, puesto que los sujetos que comienzan los estudios con unainfección previa de duración desconocida son precisamente aquéllos que escaparona la enfe rm e d a d, p recisamente porque con mu cha pro b abilidad tenían mejorinmunidad. Así, si ocurre una nueva infección, los que tenían una infección previatendrán, en promedio, mejores mecanismos de defensa que aquéllos que no estabaninfectados previamente. Debido al hecho que los estudiantes de enfermería que noe s t aban inicialmente infectados y que eran vacunados posteri o rmente tenían dura n t eel seguimiento un ri e s go de tuberculosis igualmente bajo que aquéllos con infe c c i ó nFigura 66. Tasas estimadas de morbilidad en sujetos reactores a la tuberculina,de 20 a 39 años deedad,debido, ya sea principalmente a una infección humana,ya sea exclusivamente a una infecciónbovina [50].- 92 -

p revia y mu cho más bajo que los estudiantes no infectados previamente y que no era nvacunados, se podría concluir que la infección previa en realidad confiere un gradode protección contra la re i n fección. Esta conclusión es ap oyada por el ra zo n a m i e n t oi n mu n o l ó gico según el cual las personas con infección previa poseen un sistemai n mune celular prep a rado para responder más rápidamente a la multiplicación y a ladiseminación bacilar, en comparación con aquéllas no infectadas previamente, queno tienen esta preparación.Sin embargo , una gran cantidad de hechos observados hacen evidente que lap rotección contra la re i n fección es incompleta. Se han observado casos dee n fe rmedad debida a una re i n fección en sujetos que habían curado de una tuberc u l o s i scon una cepa sensible. Algunos de estos pacientes curados desarrollaban de nuevola enfe rmedad con una cepa resistente [249-253], una cepa con tipo de fago dife re n t e[254] o un dife rente perfil RFLP [Restriction Fragment Length Po ly m o rp h i s m e( p o l i m o r fismo de re s t ricción de longitud de fragmentos)] [255-257]. V y n ny cky yc o l ab o ra d o res eva l u a ron la protección confe rida por una pri m o i n fe c c i ó n , c o n t ra unare i n fe c c i ó n , por medio de un modelo matemático [258]. Utilizando los datos del a s n o t i ficaciones de casos de Inglat e rra y Gales y tomando en cuenta la edad ens u s a n á l i s i s , s u gi e ren que la protección confe rida por la infección previa contral a re i n fe c c i ó n , en los adultos, es de ap roximadamente 40%. Este nivel de pro t e c-ción relativamente bajo, comparado con los niveles más altos de protección observadosen algunos estudios sobre el BCG, podría atribuirse al hecho que los bacilost u b e rculosos son completamente eliminados por el huésped en una considerabl eproporción de casos [259]. Si aumenta el tiempo transcurrido entre la eliminacióncompleta de los bacilos adquiridos durante la primera infección y el momento del a s egunda infe c c i ó n , la memoria inmu n o l ó gica puede disminuir de una manerasimilar a la observada en seguimientos a largo plazo realizados durante estudiossobre el BCG, donde el efecto protector decrece con el tiempo.Epidemiología descriptiva: morbilidadLa incidencia de la tuberculosis varía considerablemente en las dive rs a sp o blaciones y segmentos de la población. La mayoría de las dife rencias sonprobablemente atribuibles a la prevalencia subyacente de la infección con M. tuberculosis.Sin embargo, algunas de las diferencias pueden ser atribuidas a diferenciasen el riesgo de desarrollar una tuberculosis una vez ocurrida la infección. Pero, conmu cha frecuencia las ra zones subyacentes de un incremento de la incidencia sondifíciles de discernir. No obstante, una epidemiología descriptiva precisa puede serde gran utilidad para identificar grupos y segmentos de la población que necesitan- 93 -

una atención particular para focalizar los escasos recursos existentes, independientementede las razones etiológicas de un aumento de la incidencia.Tendencia evolutiva en los países industrializadosD u rante el siglo XX la tuberculosis decreció rápidamente en los paísesi n d u s t rializados. En EEUU se estableció en 1953 un sistema unifo rme de decl a-ración y desde entonces la tuberculosis ha disminuido reg u l a rm e n t e, con pocasexcepciones, hasta 1985 (figura 67) [260-263]. En 1980, un gran aflujo de refugiadosindochinos detuvo de manera solamente temporal esta disminución constante dela morbilidad tuberculosa [264]. En 1985, la disminución de un promedio de 5,7%anual se detuvo [265] y luego la tendencia se invirtió a partir de 1986 [266].Después de haber llegado al nivel más bajo en 1985, los casos decl a rados det u b e rculosis aumentaron hasta 1992, y luego vo l v i e ron a disminuir hasta 1997 [263,267]. Esto ha sido at ri bu i d o ,en part e, a la expansión del V I H , al aumento del númerode personas sin vivienda, al aumento del abuso de drogas y a la inmigración desdepaíses donde la tuberculosis es frecuente; el deterioro de las condiciones de vida yde la atención de salud a los más desfavo recidos también ha sido señalado comoun factor que ha contribuido al aumento mencionado [268,269].Figura 67. N ú m e ro de casos de tuberculosis declarados en Estados Unidos,1953-1977 [260-263].- 94 -

El aumento de la tuberculosis ha sido particularmente evidente en la ciudad deN u eva Yo rk , donde la enfe rmedad alcanzó el nivel más bajo en 1978 y luego aumentóen fo rma constante [269]. Pa re c i e ra que la infección con VIH no puede ex p l i c a rcompletamente este aumento que comenzó un cierto tiempo antes de que elVIHpudiera tener un impacto notorio.Sin embargo , se puede constatar que el único factor que ha cambiado, en elsentido de mejorar la situación, desde que las tasas comenzaron a decrecer denuevo en EEUU desde 1992, ha sido el aumento de recursos para el control de latuberculosis. Esto parece probar que el resurgimiento de la tuberculosis, aun con lac o n t ri bución del V I H , de la falta de viv i e n d a , del abuso de droga s , de la inmigra c i ó ny de otros factores, era en realidad debido únicamente a la falta de capacidad paramanejar el problema durante los años 1980.En fo rma similar a EEUU, el número absoluto de casos de tuberculosis en1 4 países de Europa disminuyó reg u l a rmente desde 1974 hasta 1991, con unp romedio de 5,4% de disminución anual (fi g u ra 68) [270]. En casi todos los14 países evaluados en este estudio, la tuberculosis decreció durante el período deobservación (figura 69).Figura 68.Tendencia de las tasas de casos declarados de tuberculosis en 14 países combinados deEuropa Occidental, 1974-1991.Figura reproducida con la autorización de la Organización Mundialde la Salud [270].- 95 -

Sin embargo la tasa de disminución difería en los distintos países. Genera l m e n t e,en los países con las tasas iniciales más altas, la tuberculosis decrecía más rápidamente,en comparación con aquéllos con tasas más bajas. La figura 69 muestra tambiénuna irreg u l a ridad en la decl a ración de casos, especialmente en dos países, lo quepone en claro la necesidad de prudencia en la interpretación de los datos de declaración.Se constató una amplia gama de tasas de declaración en los distintos paísesen los comienzos del período de observación (desde 7,8 a 76,3 por 100 000 hab i t a n t e sen 1974, es decir diferencias de casi diez veces) y una gama mucho más reducida alfinal del período (6,6 a 19,7 por 100 000 habitantes en 1990 es decir diferencias detres veces). En cierto número de países europeos las tasas de declaración de tuberculosisno han disminuido ap re c i ablemente en los años recientes y en va rios de ellosse ha observado un aumento.H ä r ö , en un análisis ex h a u s t ivo de los datos de tuberculosis de Fi n l a n d i a , d aalguna luz sobre el desarrollo de la tuberculosis en el tiempo [9, 271]. Un indicadorde los progresos en el control de la epidemia de tuberculosis es el cambio en lae s t ru c t u ra por edad de las personas enfe rmas. Härö calculó la mediana de edad,ajustada para los cambios de la estructura de edad, de los casos de tuberculosis, através del tiempo (figura 3) [9, 271]. Hasta alrededor de 1975, los casos de tuberculosisen mu j e res tendían a ser más jóvenes que los casos en los hombre s , p e roFigura 69.Tendencia de las tasas de casos declarados de tuberculosis en 14 países de Euro p aOccidental, 1974-1991 [270].- 96 -

e n s eg u i d a , la mediana de edad era más baja en los pacientes hombres que en lasmu j e res. Un cambio del pro m e d i o , o quizás mejor, de la mediana de edad, h a c i aedades más eleva d a s , indica una aminoración del pro blema en la sociedad [272].Indica que la transmisión del bacilo tuberculoso disminuye y que una proporcióncreciente de casos surge del reservorio de personas infectadas muchos años antes.L a evolución implica que cohortes cada vez menos infectadas re e m p l a z a ns u c e s ivamente a cohortes nacidas en una época en que el ri e s go de infección eramás alto.La info rmación en cortes tra n s ve rsales es útil, p e ro tiende a ocultar laepidemiología subyacente en cohortes sucesivas. En 1930, Andvord propuso estudi a r la tuberculosis dentro de cada ge n e ra c i ó n , es decir, su desarrollo dentro del a s c o h o rtes por año de nacimiento [272-275]. Sin embargo , fue una publ i c a c i ó nd e Frost [276], que at rajo la atención de los ep i d e m i ó l ogos hacia el análisis delas cohortes de año de nacimiento [277].Los sistemas habituales de info rmación sobre la tuberculosis pro p o rc i o n a ncifras sobre la morbilidad específica por edad para el año en que los casos fuerondeclarados (informes transversales). Los casos ocurridos en los diversos grupos deedad también pueden ser considerados como casos ocurridos en personas nacidas endiferentes años calendario (es decir, personas que pertenecen a diferentes cohortesde año de nacimiento). Si dife rentes estudios tra n s ve rsales son realizados encoincidencia con los grupos de edad, es decir, si se dispone, por ejemplo, de datostransversales cada 10 años y si en cada estudio la edad de los sujetos es registradapor grupos de 10 años, se puede analizar así la experiencia de morbilidad dentro decada cohorte de nacimiento. Por ejemplo, se dispone de datos de estudios re a l i z a d o sen 1975, 1985 y 1995 y se sabe que los sujetos que adquiri e ron la enfe rmedad en estosaños tenían una edad promedio de 5 años (0 a 9 años), 15 años, 25 años, etc. En esteejemplo, los sujetos con un promedio de edad de 25 años en 1995 pertenecen a lac o h o rte de nacimiento de 1970. En el estudio de 1985 la cohorte de 1970 tenía15 años de edad y en el estudio de 1975 tenía 5 años. Este tipo de análisis, ademásde la info rmación sobre la influencia de la edad, p ro p o rciona info rmación sobrel a i n fluencia de la cohorte de año de nacimiento, lo que permite el análisis de lamorbilidad (en el ejemplo pre s e n t e, p e ro también puede trat a rse de la infección o dela mortalidad) dentro de cada cohorte sucesiva de año de nacimiento. Si se disponede info rmaciones suficientemente detalladas, se puede analizar un tercer componente.Además de la influencia de la edad y de la cohorte de año de nacimiento, sepuede determinar el impacto de ciertos períodos, como los tiempos de guerra, quepodrían aumentar particularmente el riesgo de morbilidad.- 97 -

Häro analizó la morbilidad de la tuberculosis respiratoria de manera transversaly por cohortes de año de nacimiento [9, 271]. En las observaciones tra n s ve rs a l e s ,l a stasas de decl a ración específicas por edad aumentaro n , p a rt i c u l a rmente en los últimosa ñ o s , con un máximo en los grupos de edad más ava n z a d a , como se mu e s t ra , e nsujetos de sexo masculino, en la fi g u ra 70. Puesto que las tasas de notifi c a c i ó nespecíficas por edad y los años de notificación podían ser sincronizadas (por gruposde 5 años), le fue posible analizar igualmente las tasas de notificación específicaspor edad dentro de las cohortes de año de nacimiento (figura 71). En cada cohortes u c e s iva la tuberculosis re s p i rat o ria alcanza el máximo en los adultos jóve n e s .E s t e fenómeno se puede observar cuando la tuberculosis está en disminución. Elpico en la edad más avanzada en la observación tra n s ve rsal es un mero re s i d u od e l a morbilidad mu cho más elevada ex p e rimentada por esas cohortes cuandoe ra n j ó venes. Un cuadro similar se encontró en el Estado de Nueva Yo rk , E E U U(figura 72) [278].Diferencias geográficas en la frecuencia de la enfermedadLa comparación internacional de la incidencia de la tuberculosis es extremadamenteproblemática debido a las diferencias en la definición de los casos [279,280],Figura 70. Tasas de declaración de casos de tuberculosis,específicas por edad en sujetos de sexomasculino en Finlandia. Observaciones transversales de 1954 a 1984 [271].- 98 -

Figura 71. Tasas de declaración de casos de tuberculosis,específicas por edad en sujetos de sexomasculino en Finlandia.Observaciones transversales (líneas de puntos)de 1954 a 1984 y análisis porcohortes de año de nacimiento (líneas enteras) nacidas desde 1892 hasta 1972 [271].en los criterios de declaración [281] y en la disciplina de la declaración [282]. Sepuede obtener un indicador de comparación de las dife rencias re l at ivas de la mag n i t u ddel problema en países con inmigración importante, tales como Canadá y EEUU.Como en estos países los casos declarables de tuberculosis responden a una definiciónuniforme de los casos, se pueden comparar las tasas en los diferentes gruposprovenientes de diversas partes del mundo. Enarson analizó las tasas de declaraciónde casos en varios grupos poblacionales en Canadá y encontró grandes diferenciase n t re los pacientes nacidos en Canadá y los nacidos en el ex t ra n j e ro (fi g u ra 73)[283]. La relación entre el grupo con ri e s go más bajo (inmigrantes de Bélgi c a ,Holanda y Luxe m bu rgo) y aquél con el ri e s go más elevado (inmigrantes de Fi l i p i n a s )e ra de 1 a 30, ap rox i m a d a m e n t e. McKenna comunicó resultados similares de unanálisis en EEUU, mostrando una distribución desigual de las tasas de notificaciónde casos de tuberculosis según el país de origen (figura 74) [284].A pesar de las enormes dificultades, Murray et al. [285], Sudre et al. [286, 287],R aviglione et a l . [288] y Dolin et a l . [ 2 8 9 , 290] se han esforzado a estimar la- 99 -

Figura 72. Tasas de declaración de casos de tuberculosis,específicas por edad en sujetos de sexofemenino en Upstate Nex York, EEUU.. Observaciones transversales (líneas de puntos) de 1940 a1944 y de 1970 a 1974 y análisis por cohortes de año de nacimiento (líneas enteras) nacidas desde1900 hasta 1950.Figura re p roducida con la autorización del American Journal of Epidemiology [278].Figura 73. Riesgo relativo de tuberculosis (calculado a partir de las tasas de declaración) entre lospacientes tuberculosos nacidos en el extranjero y aquéllos nacidos en Canadá [283].- 100 -

incidencia esperada de tuberculosis en el mundo. Dado que la calidad de los datosde decl a ración es frecuentemente pobre, las estimaciones no son fáciles. En lafigura 75 [289] se presentan las estimaciones detalladas hechas por Dolin et al. Losd atos indican que el más elevado número anual de casos proviene del SudesteA s i á t i c o ,que provee casi la mitad del número total de casos mundiales. Sin embargo ,se estima que la tasa de incidencia más elevada se encuentra en Africa y la más bajaen los países industrializados con una diferencia de 1 a 10 entre los extremos.Las estimaciones hechas por Sudre [286, 287] y Dolin [289, 290], sugieren que,a comienzos de los años 1990 ocurrían aproximadamente 7,5 a 8 millones de casosnuevos de tuberculosis por año en el mundo.Diferencias en la frecuencia de la enfermedad dentrode la comunidadEdadLas dife rencias más evidentes en la frecuencia de la enfe rmedad en la comu n i d a dse constatan cuando se comparan los diversos grupos de edad. Así, la incidencia dela tuberculosis específica por edad, con el tiempo, varía ampliamente dentro de cadapaís y entre los distintos países. Como se ha demostrado prev i a m e n t e, la edadmediana de los pacientes tuberculosos ha aumentado notablemente en los paísesdonde el riesgo de infección decrece rápidamente y de esta manera los segmentosFigura 74. R i e s go re l a t i vo de tuberculosis (calculado a partir de las tasas de declaración) enpacientes tuberculosos de Estados Unidos, nacidos en el extranjero [284].- 101 -

Figura 75. Incidencia estimada de tuberculosis en el mundo en 1995 [289].i n fectados de la población se hacen cada vez más viejos. [271]. El ejemplo pro p u e s t opor Bjart veit en Noru ega , en el que comparó las tasas de decl a ración de tuberc u l o s i sc o n t agi o s a , e s p e c í ficas por edad, en mu j e re s , mu e s t ra cl a ramente que el ri e s goe l evado que pre s e n t aban los adultos jóvenes en 1946, h abía desap a re c i d ocompletamente en 1972 (fi g u ra 76) [291]. En 1972 las tasas de decl a ración detuberculosis son muy bajas en comparación a 1946 y las tasas más altas se encuentranahora en los segmentos de la población de edad más avanzada.Por el contra ri o , en mu chos países de escasos re c u rsos económicos, las tasasmáximas de declaración de tuberculosis se encuentran aún en los grupos de adultosjóvenes, como lo muestra el ejemplo de Senegal (figura 77) [292].SexoEn prácticamente todos los países las tasas de decl a ración de tuberculosis son máselevadas en los hombres que en las mujeres [293]. La declaración de la enfermedades el resultado de múltiples etapas en un proceso donde intervienen los componentessiguientes: p revalencia de la infe c c i ó n ,ri e s go de desarrollar la enfe rmedad una ve zocurrida la infección, acceso del paciente al diagnóstico y disciplina de declaraciónen el sistema de atención de salud. Se ha demostrado anteriormente (figuras 29-31)que la prevalencia de la infección, específica por edad, en los adultos es a menudo- 102 -

Figura 76. Tasas de declaración de casos de tuberculosis,específicas por edad en sujetos de sexofemenino en Noruega,1946 y 1972.Figura re p roducida con la autorización de European RespiratorySociety Journals Ltd. [291].Figura 77. Tasas de declaración,específicas por edad, de casos de tuberculosis con baciloscopiapositiva en hombres y mujeres,Senegal,1997. Las cifras sobre las tasas de declaración en hombresindican el riesgo relativo de los hombres, comparado al de las mujeres [292].- 103 -

más elevada en los hombres que en las mu j e re s , p e ro en grados dife rentes end i fe rentes situaciones. El ri e s go de progresión de la infección a la enfe rm e d a dtambién es diferente en hombres y mujeres y varía en función de la edad. Además,la observación de estas dife rencias se hace más compleja debido a los aspectosrelacionados con el papel social de cada sex o , es decir, un acceso desigual a losservicios de diagnóstico de hombres y mujeres con tuberculosis, lo que hace difícilla distinción de las dife rencias ep i d e m i o l ó gicas subyacentes. Es más fácil determ i n a rlos componentes ep i d e m i o l ó gicos en los países donde hombres y mu j e res tienenpresumiblemente un igual acceso a los servicios de salud. Así, la relación 2 a 1 delas tasas de incidencia entre hombres y mujeres en numerosos países industrializadoscomo EEUU [294], parece explicarse mejor por la prevalencia de la infeccióngeneralmente más alta observada en los hombres [295].El coeficiente hombre-mujer, también puede diferir en el tiempo, puesto que lae s t ru c t u ra por edad de la tuberculosis cambia y puede dife rir dentro de subpobl a c i o n e sal interior de un mismo país. Esto es ilustrado por observaciones provenientes deD i n a m a rca [102]. En Copenhague los hombres tenían, de manera constante, tasas másaltas que las mu j e res desde principios de los años 1920 hasta finales de los años1960, mientras que en el resto de Dinamarca el coeficiente se invirtió con el tiempo( fi g u ras 78 y 79). Fuera de Copenhag u e, los hombres tenían de manera constante tasasmás bajas que las mujeres hasta mediados de los años 1940. Sólo en los períodossiguientes el riesgo se hizo similar en los dos sexos, para llegar a ser más alto en loshombres sólo al final del período de observación. Es concebible que este fenómenose deba a una combinación de una prevalencia de la infección similar (pero ligeramentemás baja) en las mujeres (figura 29), con un riesgo más alto de progresión ala enfermedad en las mujeres jóvenes a principios del siglo. Al mejorar la situaciónep i d e m i o l ó gi c a ,la edad de los pacientes tuberculosos aumentó hasta un punto en queel riesgo de progresión de la infección a la enfermedad se invirtió entre los sexos,haciéndose más elevado para los hombres que para las mujeresNivel socioeconómicoLa pobreza ha sido siempre fuertemente asociada con la incidencia de latuberculosis [296, 297]. Aunque estos análisis se basan en estudios ecológicos queusan como unidades de análisis los datos de los censos [296] o los códigos postales[ 2 9 7 ] ,las dife rencias son de una magnitud tal que la fuerza de la asociación hace cre e ren una relación causal. Un estudio en el Estado de Nueva Yo rk , E E U U, es un ejemplode resultados similares encontrados en dive rsos estudios (fi g u ra 80) [278]. Estefenómeno es por lo menos parcialmente at ri bu i ble a las dife rencias en la preva l e n c i as u byacente de la infección tuberculosa como lo demu e s t ran Ku e m m e rer y Comstock- 104 -

Figura 78. Incidencia de tuberculosis pulmonar en Dinamarc a , en Copenhague y el resto deD i n a m a rc a , en hombres (líneas sin círculos) y mu j e res (líneas con círc u l o s ), 1921 - 1957 . F i g u r areproducida con la autorización de la Organización Mundial de la Salud [102].Figura 79. Relación hombre/mujer de las tasas de incidencia de la tuberculosis en Copenhague yel resto de Dinamarca, 1921-1957 [102].- 105 -

[112]. Es evidente que los indicadores socioeconómicos bajos tienden a dar comoresultado condiciones de vida promiscuas, las cuales conducen a un aumento de lat ransmisión del bacilo tuberculoso si ap a rece un caso contagi o s o , lo que re s u l t aen una prevalencia más elevada de la infección con el subsecuente aumento de laincidencia de la enfermedad.La pobreza también puede reducir el acceso a los servicios de salud [298],prolongando así el período contagioso de los pacientes tuberculosos y aumentandoel riesgo de infección de los contactos del paciente.Factores raciales y étnicosLas diferencias de riesgo de las minorías étnico-raciales han sido estudiadas endetalle en EEUU. Desde que esta info rmación ha comenzado a regi s t ra rs e, se hao b s e rvado una incidencia de tuberculosis más elevada en estas minorías enc o m p a ración con la población blanca no hispánica (la mayoría) [266]. La dispari d a dentre la población blanca y no blanca ha aumentado con los años en ese país, aunmu cho antes que la infección por el VIH comenzara a tener un impacto sobre laep i d e m i o l ogía de la tuberculosis (fi g u ra 81). La disminución de la incidencia del a t u b e rculosis en EEUU ha sido mayor en los grupos de 5 a 14 años de edad, m ayo rFigura 80. Tasas de incidencia de tuberculosis por nivel socioeconómico, Upstate Nueva Yo r k ,Estados Unidos, 1 9 7 3 . Figura re p roducida con la autorización del American Journal of Epidemiology[ 2 7 8 ] .- 106 -

Figura 81. Relación de las tasas de declaración de casos entre no blancos y blancos, E s t a d o sU n i d o s ,1 9 5 3 - 1 9 8 7 . Figura re p roducida con la autorización de la American Medical Association [266].en las mu j e res que en los hombres en la mayoría de los grupos de edad y máspronunciada en los adultos blancos que en los otros adultos (figura 82) [266]. Sinembargo, esta información debe ser interpretada con prudencia, considerando, porlo menos, el aumento rápido de la inmigración asiática que se confunde progresivamentecon los grupos no blancos de EEUU.Los niños, c u ya enfe rmedad ha sido decl a rada constituyen sólo la punta deli c eb e rg de todos los niños que presentan la enfe rm e d a d, puesto que mu chos de ellostienen pocos síntomas y pasan desap e rcibidos. Sin embargo , los niños asintomáticosforman un reservorio del cual van a emerger los futuros casos de tuberculosis. Elaumento de la tuberculosis en los adultos jóvenes de las minorías estadounidensestiene un grave impacto potencial sobre la ep i d e m i o l ogía de la tuberculosis en ese país.La tuberculosis en los niños siempre indica una transmisión reciente de M. tuberculosise indica un fracaso del sistema de salud pública para contener la epidemia enforma eficiente [299]. En 1992 se informó que el número de casos de tuberculosisen niños había aumentado en un tercio desde 1987 a 1990 [300]. Sin embargo, unanálisis según la raza muestra que las tasas de casos en los blancos (incluyendo loshispánicos blancos) y en los negros disminuían de manera similar hasta alrededor delaño 1989. A partir de este año, las tasas aumentaron bruscamente en los blancos ypermanecieron estables en los negros hasta 1992 (figura 83) [260, 261].- 107 -

Figura 82. Porcentaje anual promedio de disminución de las tasas de declaración de tuberculosis,según sexo, edad y raza. Estados Unidos, 1963-1984. Figura reproducida con la autorización de laAmerican Medical Association [266].Figura 83. Tasas de casos de tuberculosis en niños blancos y negros,Estados Unidos, 1981-1992[260, 261].- 108 -

Esto podría indicar que el exceso de transmisión durante la reciente reemergenciade la tuberculosis en EEUU no ha afectado a los niños de las minorías étnicas demanera más intensa, en comparación con los niños blancos.MigraciónLa elevada incidencia de tuberculosis en los refugiados del Sudeste Asiático yotros inmigrantes en EEUU [264, 301], se explica por el alto riesgo de infeccióne n los países de ori gen [120], lo que da como resultado la existencia de un va s t oreservorio de personas infectadas de donde emergen los casos de tuberculosis.La migración desde países de alta incidencia a países de baja incidencia continúaaumentando en todo el mu n d o , lo que tiene un impacto creciente sobre la morbilidadde la tuberculosis en varios países industrializados, como lo muestra el ejemplo deSuecia (fi g u ra 84, d atos pro p o rcionados amablemente por Vi c t o ria Romanu s , S we d i s hInstitute of Infectious Disease Control, comunicación escrita, 4 de febrero de 1997)[282]. El número de casos decl a rados en la población nacida en Suecia decre c i óconstantemente desde 1984 a 1993, con sólo un aumento menor en 1995, pero elnúmero de casos de tuberculosis en las personas nacidas en el extranjero aumentóFigura 84. Casos declarados de tuberculosis en Suecia, según el país de nacimiento, 1984-1996.Datos pro p o rcionados amablemente por V. R o m a nu s ,S wedish Institute of Infectious Disease Contro ly [282].- 109 -

ápidamente en el mismo período de observación. Como resultado, el número totalde casos ha permanecido estable en los últimos años. Hechos similares hansido observados en otros países de Europa [302]. Dentro del Proyecto europeo devigilancia de la tuberculosis, un total de 13 países de la Región Europa de la OMSdeclararon más de 100 casos de tuberculosis, dando información sobre el país denacimiento de sus pacientes con tuberculosis [282]. La fi g u ra 85 mu e s t ra que, en estospaíses, en 1996, la proporción de nacidos en el extranjero en relación con el total decasos va de 0% en la República Checa a 83% en Israel.M i e n t ras que la tuberculosis está en re t i rada en la población nacida en estospaíses, el número de casos en los inmigrantes aumenta tanto en forma relativa comoabsoluta. La epidemiología de la tuberculosis es a menudo bastante diferente en losex t ra n j e ro s , c o m p a rada con aquélla de la población nacida en el país (fi g u ra 86)[303]. Mientras la incidencia de la tuberculosis en la población nacida en el país esmás elevada en los grupos de edad avanzada, en los extranjeros las tasas máximasse observan en los grupos más jóve n e s , re flejando así la situación del país de ori ge n .En Holanda se ha puesto en evidencia, parcialmente, que la tuberculosis en losex t ra n j e ros puede afectar de manera medible la ep i d e m i o l ogía en la población nacidaFigura 85. P ro p o rción de casos informados como nacidos en el extranjero,en 13 países de la RegiónEuropa de la Organización Mundial de la Salud, 1996 [282].- 110 -

Figura 86. Número de casos de tuberculosis declarados en pacientes suizos y extranjeros,porgrupos de edad de 5 años, Suiza,1990.Figura reproducida con la autorización de la Swiss FederalOffice of Public Health [303].en el país [304]. Sin embargo, el efecto es relativamente escaso y no parece afectarla tendencia global de la morbilidad de la tuberculosis, una vez que el equilibrio hasido revertido contra la enfermedad, como es el caso en la población nacida en lamayor parte de los países industrializados. Un estudio en Montreal mostró que laprevalencia de la infección con M. tuberculosis en los escolares nacidos en Canadáno difi e re entre las áreas con pro p o rciones altas y bajas de inmigrantes [305]. Por otraparte, en EEUU, el país con la población más heterogénea del mundo la epidemiología de la tuberc u l o s i s , desde hace mu cho tiempo, ha sido muy dife rente en lapoblación mayoritaria y en las diversas minorías étnico-raciales [266]. Esto sugiereque una incidencia elevada de tuberculosis en un segmento de la pobl a c i ó n , no afe c t anecesariamente la incidencia en otros segmentos. Numerosos estudios de contactosestrechos y otros tipos de contactos han puesto en evidencia que la transmisión dela tuberculosis no es fácil. Ellos mu e s t ran de manera coherente que las pers o n a sque viven en estrecha proximidad tienen el mayor riesgo de adquirir la infección apartir de una fuente contagiosa no conocida [29-31]. Los refugiados, las personasque solicitan asilo y los trabajadores extranjeros viven en general separados de lap o blación nacida en el país, tanto en lo que se re fi e re al trabajo como a la vidap rivada. A menu d o , las circunstancias existentes los obl i gan a vivir en pro m i s c u i d a d,en ambientes que favorecen la transmisión del bacilo tuberculoso.- 111 -

D ebido a múltiples obstáculos, estas personas pueden tener un acceso difícil a laatención de salud, lo que se traduce en un re t a rdo indebido del diagnóstico de latuberculosis contagiosa.En las personas nacidas en el ex t ra n j e ro que residen por períodos pro l o n gados enpaíses con baja preva l e n c i a , el ri e s go de tuberculosis parece disminuir con el tiempo,como lo ha demostrado un excelente estudio realizado en el Reino Unido [306]. Enlos asiáticos que viven en Londres, y que nunca retornaron a Asia en un período de20 años, la proporción más alta de todos los casos de tuberculosis se encuentra enel período que sigue inmediatamente la entrada al Reino Unido (fi g u ra 87). A q u é l l o sque volvían a Asia mostraban una distribución estable de casos durante la totalidaddel período, aunque si los datos se analizan según el momento de la vuelta al ReinoU n i d o , la distri bución era similar a la de aquéllos que nunca habían re t o rnado a A s i a .Este análisis muestra la importancia del pasaje de un ambiente con bajo riesgo dei n fección a uno con alto (y viceve rsa) y el papel importante que desempeña lainfección adquirida recientemente durante una visita al país de origen.Figura 87. Casos de tuberculosis declarados en asiáticos de Londres,que nunca han vuelto o quehan vuelto al Asia después de su llegada al Reino Unido, según el tiempo transcurrido desde suentrada o re-entrada, respectivamente [306].- 112 -

Si bien es cierto que el riesgo más alto de tuberculosis se constata en el períodoque sigue inmediatamente a la inmigración de un país de alta incidencia a uno de baja,en general el riesgo permanece más alto que el de la población nacida en el país,durante un tiempo prolongado [284, 306, 307]. Es bastante obvio que esto puedaatribuirse a la prevalencia más elevada de la infección tuberculosa preexistente enla población inmigrante, susceptible de provocar una reactivación.Densidad de la poblaciónComo la prevalencia de la infección tuberculosa específica por edad esf recuentemente más baja en las áreas ru rales que en las urbanas, la incidenciaesperada consecuentemente es también más bajas en estas áreas. Esto se demostróen dos estudios de Dinamarca [308, 309]. El pri m e ro comparó las ciudadesprovinciales con los distritos rurales en 1950-1952 y encontró tasas constantementemás bajas en los últimos, en todos los grupos de edad examinados (figura 88) [308].En el segundo estudio realizado en 1960-1968, se comparó la capital Copenhaguecon los distritos rurales, mostrando que las diferencias seguían siendo importantes(figura 89) [309].Estado civilUn estudio en Copenhague muestra importantes diferencias en la frecuencia dela enfermedad según el estado civil (figura 90) [309, 310].Figura 88. Tasa de incidencia de tuberculosis pulmonar en sujetos de sexo masculino en ciudadesde provincia y en distritos rurales, Dinamarca, 1950-1952 [308].- 113 -

Figura 89. Tasa de incidencia de tuberculosis pulmonar en sujetos de sexo masculino casados enCopenhague y en distritos rurales, Dinamarca, 1960-1968 [309].E n t re los hombre s , los divo rciados mostraban la incidencia más elevada de tuberculosispulmonar y los casados la más baja. Los hombres solteros y los viudos teníanincidencias intermedias entre estos dos ex t remos. Estas dife rencias pueden at ri bu i rs ea diferentes conductas sociales de los hombres según su estado civil, lo que resultaen ri e s gos de i n fección más altos o más bajos y la subsecuente frecuencia de la enfe r-m e d a d. Sin e m b a rgo , también es conceb i ble que una gran aflicción (p. ej. los viudos)pueda tener efectos adversos sobre las funciones inmunitarias, lo que puede llevar auna aparición más frecuente de la enfermedad en las personas ya infectadas.Abuso de substanciasA pesar de la persistente noción de asociación entre el consumo de alcohol uotras substancias y la incidencia de tuberculosis, las evidencias epidemiológicas deuna relación causal no son convincentes. La pro p o rción de pacientes con alcoholismoen Canadá estaba fuertemente asociada con la incidencia de la tuberc u l o s i s , p e roe n esta asociación hay que tomar en cuenta la interfe rencia muy pro b able de losfa c t o res socioeconómicos [296]: m i e n t ras más bajo es el nivel socioeconómico,m ayor es la pro p o rción de alcohólicos y ambos fa c t o res están asociados a laincidencia de la tuberculosis. Los estudios sobre el abuso de substancias (alcohol y- 114 -

o t ras drogas) han mostrado repetidamente el exceso de ri e s go de tuberculosis enestas poblaciones, en comparación con la población general [311-314].Otros grupos de riesgoLos trab a j a d o res de la salud constituyen un segmento de la población conun riesgo acrecentado de tuberculosis [315, 316]. Sin embargo, un amplio estudioe n EEUU ha mostrado que los trab a j a d o res de la salud no tenían un ri e s go dee n fe rmedad mayor que el espera d o , s egún la composición demogr á fica de lasp e rsonas de esta cat egoría ocupacional [317]. No obstante, d ebido a que lost rab a j a d o res de la salud, en pro m e d i o , están más frecuentemente expuestos a lospacientes tuberculosos que las personas que pertenecen a otros grupos ocupacionales,es fácil constatar en este grupo un exceso de riesgo en los establecimientos de saludf recuentados por pacientes en que la tuberculosis sigue siendo una afección fre c u e n t e.I nve rs a m e n t e, el exceso de ri e s go puede ser difícil de identificar en áreas dondela tuberculosis se ha convertido en una afección rara en la población general.Impacto de la infección con el VIHEl VIH puede alterar la ep i d e m i o l ogía de la tuberculosis de tres manera sdiferentes [318]:Figura 90. Tasa de incidencia de tuberculosis pulmonar, según el estado civil,en sujetos de sexomasculino, en Copenhague, Dinamarca, 1960-1968 [309].- 115 -

● Reactivación endógena de una infección preexistente con M. tuberculosis ensujetos infectados con el VIH.● P rogresión de la infección con M. tuberc u l o s i s a la tuberculosis en sujetoscon infección preexistente con el VIH.● Transmisión de los bacilos tuberculosos a la población ge n e ral a partir depacientes que desarrollan la tuberculosis a causa de la infección con el VIH..Un estudio retrospectivo en Florida [140] demostró indirectamente y un estudiop ro s p e c t ivo en la ciudad de Nueva Yo rk [141] demostró dire c t a m e n t e, que lap ro p o rción de casos de tuberculosis debidos a una re a c t ivación endóge n a , e ra deuna importancia primordial. En numerosas investigaciones sobre brotes epidémicosde tuberculosis en establecimientos de salud se ha demostrado de manera biendocumentada que la progresión primaria de la infección hacia la tuberculosis y latransmisión del bacilo tuberculoso a sujetos susceptibles pueden llegar a ser de unagran importancia [319-326].Un brote epidémico en un hospital de Italia mostró bien los tres mecanismos porlos cuales el VIH puede tener un impacto sobre la tuberculosis (fi g u ra 91) [319]. Unat u b e rculosis no detectada en un paciente con infección con el V I H , p re s u m i bl e m e n t ecomo resultado de una reactivación endógena de una infección latente preexistentecon M. tuberc u l o s i s , p rodujo casos secundarios en pacientes infectados con V I Hhospitalizados en la misma sala.. Muy probablemente esto fue el resultado de unap rogresión directa y muy rápida hacia la tuberculosis a partir de una infe c c i ó nt u b e rculosa superpuesta a una infección con VIH. Fi n a l m e n t e, se produjo unat ransmisión del bacilo, que tuvo como resultado una enfe rmedad tuberc u l o s a , e nmiembros del personal no infectados con el VIH.Desde el punto de vista de la salud públ i c a , todo aumento de la transmisión cobraun interés part i c u l a r, p o rque conduce a un aumento del re s e rvo rio de pers o n a sinfectadas que van a dar origen a los futuros casos de tuberculosis. En un estudio enE E U U, la tendencia de la tuberculosis en niños menores de 5 años, nacidos en el país,fue considerada como indicador de la transmisión reciente [300]. Usando estemétodo, se estimó que el riesgo de infección en EEUU había aumentado en más de10% a fines de los años 1980 y comienzos de los años 1990. Pero, el aumento delriesgo de infección en la población general es probablemente menor, puesto que losniños de las minorías étnico-raciales están despro p o rcionadamente rep re s e n t a d o sentre los pacientes tuberculosos en EEUU [146].El impacto de la infección por el VIH sobre la tuberculosis en los niños esprevisible en todo el mundo, pero ha sido particularmente bien estudiado en África- 116 -

subsahariana [327-331]. Aunque los niños, desde el punto de vista epidemiológicono son una fuente importante de transmisión en la comunidad [332], son un grupocentinela para el curso de la epidemia de tuberculosis [299] y los datos de vigi l a n c i asugieren que, probablemente, puede estarse produciendo un exceso de transmisióndel bacilo tuberculoso a una escala considerable en muchos países particularmenteafectados por la pandemia de VIH.Estados Unidos y Europa OccidentalEn la primera Conferencia sobre el SIDA, en 1985, en Atlanta, Georgia, EEUU,ep i d e m i ó l ogos de la ciudad de Nueva Yo rk info rm a ron sobre la relación entre ladistribución geográfica en aumento de la incidencia de tuberculosis y la del SIDA,en esa ciudad [333]. Seis meses más tard e, el CDC de EEUU info rmó que el sistemade vigilancia continua indicaba que el número de casos de tuberculosis durante lasp ri m e ras 39 semanas de 1985 no había disminuido como era de preve r, en base a losd atos de los años anteri o res [265]. Consecuentemente, el CDC, en colab o ración conlas autoridades de salud locales y estat a l e s , i n i c i a ron va rios estudios, i n cl u ye n d oF l o rida [140, 154] y la ciudad de Nueva Yo rk [141], p a ra determinar mejor la re l a c i ó nentre SIDA y tuberculosis.D ebe hacerse notar que a la época, la definición de caso de SIDA no incl u í at o d avía a la tuberculosis. Esta colab o ración pretendía obtener mejores conocimientossobre las características demográficas y clínicas de los pacientes tuberculosos cony sin SIDA. Estos estudios descri p t ivos re t ro s p e c t ivos confi rm a ron lo suge ri d oa n t e ri o rmente por estudios menos importantes [334]. Se constat a ron los hech o sFigura 91. Casos secundarios de tuberculosis en una sala de hospital para pacientes infectados conel V I H , en Ve ro n a , I t a l i a . El círculo negro simboliza el caso índice y los círculos blancos los casossecundarios [319].- 117 -

siguientes: [335]: primero, la tuberculosis era frecuente en los pacientes con SIDAen poblaciones conocidas por su prevalencia elevada de infección con el bacilo tuberculoso:segundo, a menudo la tuberculosis precedía a las afecciones que constituíanen ese entonces la definición de caso de SIDA; tercero, en los pacientes con SIDA,con fre c u e n c i a ,las fo rmas clínicas de tuberculosis se ap a rt aban de las manife s t a c i o n e shabituales de la enfermedad observadas en los huéspedes no comprometidos.En el estudio re t ro s p e c t ivo de Flori d a , los casos conocidos por haber desarro l l a d oel SIDA fueron comparados con el registro estatal de tuberculosis para determinarla pro p o rción de casos que tenían ambas afecciones (fi g u ra 92) [140]. Las dife re n c i aeran importantes y la frecuencia iba de 2% en los blancos no hispánicos hasta 27%en los haitianos. La razón de estas dife rencias se encuentra evidentemente en lasd i fe rencias de la prevalencia subyacente de infección con M tuberc u l o s i s . P u e s t oque el bacilo tuberculoso es una causa necesaria para el desarrollo de una tuberculosisasociada al VIH, se encontrarán escasos casos de tuberculosis en un segmentode la población con baja prevalencia de infección tuberculosa. A s í , la fre c u e n c i ad e la tuberculosis asociada al VIH depende fundamentalmente, del tamaño dels egmento de la población infectado con el bacilo tuberc u l o s o , de la preva l e n c i ade la infección con el VIH y de la extensión con la cual estos dos segmentos de lapoblación se sobreponen (figura 93).Figura 92. Tuberculosis en los pacientes con SIDA,según el origen étnico-racial,Florida,EstadosUnidos, 1981-1986 [140].- 118 -

Figura 93. Determinantes de la frecuencia de tuberculosis asociada al VIH en una comunidad.En el estudio de Florida [140] no todos los haitianos con SIDA habían sidop reviamente infectados con el bacilo tuberculoso y n o todos los que, e n t re ellos,desarrollaban una tuberculosis, eran diagnosticados en el estado de Florida, a pesarde haber sido contabilizados en el regi s t ro de casos de S I DA. A s í , d ebe asumirse queel riesgo durante toda la vida de una persona doblemente infectada, de desarrollaruna tuberculosis durante el curso de una infección VIH excede pro b ablementeel 30%.A partir de la prevalencia específica por edad de la infección (fi g u ras 43-45),p a re c i e ra que la infección VIH que afecta de pre fe rencia a los grupos de 15 a 49 añosde edad, tendrá un impacto muy dife rente sobre la tuberculosis en A f rica subsahariana,en EEUU o en Europa occidental.En EEUU, según los datos provenientes de negros en la ciudad de Nueva York,p a re c i e ra que la infección con el VIH tuviera un mayor impacto en las minoríasétnicas y mucho menos en la población blanca no hispánica [266]. Pero, no todo elaumento de la tuberculosis debe ser at ri buido a la infección con el VIH y deb e nconsiderarse también otros factores [268, 269, 336]. Sin embargo, no hay muchasdudas de que en EEUU, la epidemia de VIH haya conducido a un deterioro de la- 119 -

epidemia de tuberculosis en ciertas poblaciones minori t a rias. Debido a que enestos grupos la tuberculosis continúa afectando en gran medida a personas en edadde reproducirse, la transmisión a la descendencia es más probable en ellos que enl a p o blación bl a n c a , donde la tuberculosis se ha tra n s fo rmado desde hace mu ch otiempo en una enfermedad de la vejez.Actualmente no existen mu chas pru ebas de que el VIH haya afectado seri a m e n t ea la epidemiología de la tuberculosis en la mayor parte de Europa occidental [270].No obstante, las dife rencias son amplias, como lo demu e s t ra la frecuencia deldiagnóstico de tuberculosis extrapulmonar, como enfermedad indicadora de SIDA( fi g u ra 94) [337]. La más alta pro p o rción de casos de SIDA con tuberc u l o s i sex t rapulmonar se encontró en España y Po rt u gal. Esto no es sorp rendente pues estosdos países registraron las tasas más altas de tuberculosis entre los países de Europaoccidental en 1996 [282]. En España, casi el 30% de los enfermos con SIDA teníanuna tuberculosis ex t rapulmonar como enfe rmedad indicadora entre 1988 y 1993[314]. La tasa de incidencia bruta de tuberculosis en Cataluña (Noreste de España)aumentó en 50% entre 1987 y 1993 y el 60% de este aumento fue at ri bu i d odirectamente al SIDA [338].Figura 94. Odds ratio de la tuberculosis extrapulmonar como enfermedad indicadora de SIDA,según el país (sólo en países seleccionados), el grupo de transmisión y el sexo. La línea vertical depuntos indica la unidad de comparación,los círculos blancos indican la referencia para cada variabley los rectángulos horizontales indican los intervalos de confianza a 95% [337].- 120 -

En otros países de Europa, el aumento en la notificación de casos de tuberculosisat ri bu i ble a la infección con el VIH ha sido mu cho menos ev i d e n t e. Sin embargo ,en algunas ciudades como París, Francia [339] y Amsterdam, Holanda [340] se haconstatado un efecto pronunciado. Por el contrario, el impacto de la infección conel VIH sobre el aumento de la notificación de casos de tuberculosis en Inglaterra yGales, ha sido menos importante [341] y su contribución global a la morbilidad fuejuzgada modesta en 1991 [342]. En un estudio de Edimburgo, Escocia, se encontróque sólo 5 pacientes tenían tuberculosis sobre más de1000 pacientes cumulativosinfectados con el VIH [343].Africa subsaharianaEn un gran número de países de África subsahariana la epidemia de tuberc u l o s i sha sido seriamente afectada por la epidemia de VIH [143, 2 8 8 , 3 4 4 , 345]. Se haestimado que ap roximadamente un tercio (que va de 0% a 72%) de los casos detuberculosis observados entre 1985 y 1993 no habrían ocurrido en África subsaharianasi se hubiera mantenido la tendencia anterior a 1985 [346].En Burundi, las declaraciones de tuberculosis se duplicaron entre 1984 y 1991[347]. En un hospital de Bra z av i l l e, R ep ú blica del Congo , la prevalencia de infe c c i ó ncon el VIH en los pacientes tuberculosos aumentó de 3 a 24% sólo en el período entre1988 y 1992 [348]. En Costa de Marfil, un estudio de autopsias en pacientes queh abían mu e rto con una infección V I H , reveló que la tuberculosis era la causa demuerte en el 32% de los casos [349]. En Malawi, el número de casos declarados det u b e rculosis casi se cuadruplicó entre 1985 y 1995 [350]. Grandes aumentos deln ú m e ro de casos de tuberculosis decl a rados at ri buidos al menos parcialmente al V I Hhan sido informados también por Kenya [351], Zambia [352], Zimbabwe [353] yotros países [354, 355].En Ta n z a n i a , la decl a ración de casos de tuberculosis ha aumentado prácticamentede manera exponencial entre 1984 y 1995 (figura 95) [356]. Es de particularinterés constatar que además del aumento de las tasas, la distribución según la edadde los casos con baciloscopia positiva también ha cambiado. Entre 1984 y 1995, latasa máxima de casos con baciloscopia positiva se desplazó cl a ramente hacia losgrupos de edad más jóvenes (figura 96) [356].Este es un signo epidemiológico alarmante, puesto que los mejoramientos de lasituación ep i d e m i o l ó gica se acompañan inva ri ablemente con un aumento de lamediana de edad de los pacientes tuberculosos y a la inversa, la disminución de estamediana indica una mayor perpetuación de la transmisión a los segmentos másjóvenes de la población.- 121 -

Figura 95. Número de casos de tuberculosis declarados,según la forma de enfermedad,Tanzania,1984-1995 [356].Figura 96. Tasas de declaración de tuberculosis con baciloscopia positiva,según la edad,Tanzania,1984 y 1995 [356].- 122 -

El gran impacto del VIH sobre la situación de la tuberculosis en Ta n z a n i a(indicadora de la situación de muchos otros países subsaharianos) ha sido mostradoen un estudio rep re s e n t at ivo , a escala nacional, s o b re la sero p revalencia VIH enpacientes tuberculosos [357].Los resultados indican que entre el 30 y el 45% de los pacientes con tuberculosistenían una infección con el VIH. El ri e s go de infección con el VIH está distri bu i d ode manera desigual en el país. Esta investigación mostró que la probabilidad de unpaciente tuberculoso de ser infectado con el VIH era máxima en el grupo de edad de25 a 34 años.Las mujeres con tuberculosis tenían más probabilidades de ser infectadas con elVIH. Los casos de tuberculosis ex t rapulmonar tenían más pro b abilidades dee s t a r i n fectados con el VIH. La vacunación con BCG parecía confe rir una pro t e c c i ó nrelativa contra la tuberculosis en los adultos a condición de no estar infectados conel VIH.En una segunda etapa de este estudio se demostró una progresión rápida de lainfección con el VIH en el breve lapso de tres años (figura 97, datos no publicadosdel Programa Nacional de Tuberculosis/Lepra de Tanzania, OMS y UICTER). Esterápido aumento es especialmente evidente en las áreas rurales.Figura 97. Cambios en la seroprevalencia VIH en pacientes con tuberculosis en Tanzania entre elestudio de 1991-1993 y el de 1994-1996. Datos no publicados del Programa Nacional deTuberculosis/Lepra de Tanzania,Organización Mundial de la Salud y Unión Internacional contra laTuberculosis y Enfermedades Respiratorias.- 123 -

Figura 98. Casos declarados de tuberculosis según la situación con respecto al VIH,en Chiang Rai,1990-1994 [358].AsiaEn Asia, el impacto del VIH sobre la tuberculosis se ha mostrado de la maneramás evidente en el norte de Tailandia. En un estudio que incluía tests sistemáticosdel VIH en los enfe rmos tuberc u l o s o s , se constató un rápido aumento de lasd e cl a raciones de tuberculosis entre 1990 y 1994 (fi g u ra 98) [358]. Este aumento eraaparentemente atribuible sólo a la infección con el VIH.Aún no se sabe mu cho sobre la infección con el VIH en los pacientes tuberc u l o s o sen la India. Un estudio en North Arcot, Tamil Nadu State, mostró una prevalenciad e i n fección con el VIH en sólo el 2% de más de 3 000 pacientes tuberc u l o s o ssometidos al test [359]. Sin embargo , el potencial de aumento de los casos detuberculosis es muy importante: los cuatro primeros pacientes que consultaron coninfección con el VIH en Manipur, uno de los estados del nordeste de la India, teníanuna tuberculosis [360].El impacto potencial de la infección con el VIH sobre la tuberculosis en Vi e t n a mha sido ilustrado por un estudio en el centro de enfermedades respiratorias de unhospital de la ciudad de Ho Chi Minh, en el cual el 70% de los pacientes sintomáticosinfectados con el VIH pre s e n t aban una tuberculosis [36]. La prevalencia dela infección con el VIH en los drogadictos por vía endovenosa aumentó de 1% en- 124 -

1992 a 39% en 1996 en la ciudad de Ho Chi Minh. El VIH ha sido identificado en42 de las 53 provincias del país [362]. En consecuencia, se puede prever un aumentonotable de la tuberculosis en ese país en un futuro próximo.América LatinaEn un estudio en Brasil, en 1987-1998, la tasa de infección con el VIH en lospacientes con tuberculosis pulmonar era infe rior al 1% [363]. En otro estudio enRío de Ja n e i ro , la infección con el VIH en los pacientes tuberculosos era lige ramentesuperior al 5%, en 1989 [364]. En un estudio más reciente, se constató que lat u b e rculosis ocupaba el tercer lugar entre las manifestaciones más frecuentes delSIDA y la extensión de la transmisión de la infección tuberculosa en las personasinfectadas con el VIH ha sido bien documentada dentro del sistema de prisiones, enun estudio en mujeres encarceladas en São Paulo, Brasil [365].En Santo Domingo , R ep ú blica Dominicana, un estudio en niños con tuberc u l o s i s ,mostró una seroprevalencia VIH de 6% entre 1991 y 1994 [366].Contribución a la morbilidad tuberculosa, de la enfermedadprimaria progresiva, de la reinfección exógena y de la reactivaciónLos tres componentes que contribuyen a la morbilidad tuberculosa son:● la tuberculosis primaria progresiva (progresión de la infección subclínica a laenfermedad en los 5 años que siguen a la adquisición de la infección [137];● los casos que resultan de una re i n fección ex ó gena por M. tuberc u l o s i s(tuberculosis que resulta de una segunda infección superpuesta a la primera);● los casos que resultan de una reactivación endógena de una primera infección(más de 5 años después de la primera infección) [367].S u t h e rland y sus colegas desarro l l a ron un modelo para Holanda, d u rante elperíodo 1951-1970, que permitió estimar la contribución de estos tres componentesa la morbilidad reflejada por los datos observados durante este período [367]. En lafigura 99, el ejemplo de sujetos de sexo masculino, de dos grupos de edad, 15 a 19y 60 a 64 años, muestra no solamente las enormes diferencias estimadas para lasd i fe rentes edades, sino que también los grandes cambios ocurridos a través deltiempo. Durante este período, el ri e s go de infección tuberculosa en Holandad i s m i nuyó en un promedio de 14% por año. Pa ra cualquier año calendari o , l at u b e rculosis que re s u l t aba de la infección pri m a ria era el factor contri bu ye n t ep rincipal en los grupos de edad más jóvenes y los otros dos componentes teníanu n a i m p o rtancia mínima. Al contra ri o , en los grupos de edad más ava n z a d a , l a- 125 -

t u b e rculosis pri m a ria ap o rt aba una contri bución mínima a la morbilidad dura n t etodo el período de observa c i ó n , m i e n t ras que las contri buciones re l at ivas de lare i n fección ex ó gena y de la re a c t ivación endógena interc a m b i aban su papel de manerai m p o rt a n t e : en este grupo de edad, m i e n t ras más bajo era el ri e s go de infe c c i ó n , m á simportante era el papel de la reactivación endógena.Es probable que estos hallazgos tengan una aplicación universal: mientras másd e c rece el ri e s go de infección y mientras más envejece la pobl a c i ó n , más importantees la reactivación de una infección preexistente como fuente de nuevos casos.Figura 99. P ro p o rción estimada de la contribución a la morbilidad tuberc u l o s a , de la infe c c i ó nreciente (círculos negro s ) , de la reactivación endógena (triángulos) y de la re i n fección exógena( c í rculos blancos). Modelo diseñado a partir de los datos correspondientes a sujetos de sexomasculino de 15 a 19 y de 60 a 64 años de edad, Holanda [367].- 126 -

Esta ha sido la situación, en general, en la mayoría de los países industrializados.Elconocimiento de la contribución relativa de estos tres componentes a la morbilidadglobal de la tuberc u l o s i s , tiene importantes rep e rcusiones progra m á t i c a s .M i e n t ras más alta es la pro p o rción de casos at ri bu i bl e s ,ya sea a una infección re c i e n t eo a una reinfección exógena, y mientras más baja es la proporción de casos atribuiblesa una reactivación endógena, más grandes serán las probabilidades de éxito delas intervenciones dirigidas a reducir la duración del período de contagio.Los métodos moleculares para cara c t e rizar cepas individuales de M. tuberc u l o s i sp e rmiten la determinación real de la enfe rmedad que resulta de una infección re c i e n t ey de una re i n fección tuberc u l o s a , d i fe renciada de aquélla que resulta de unareactivación endógena. Usando técnicas tales como la tipificación por RFLP de lasc epas de M. tuberc u l o s i s , en ciertas áreas de EEUU se ha demostrado que lat u b e rculosis que resulta de una infección recientemente adquirida ocurre con mu ch omás frecuencia que lo que se preveía.En la ciudad de NuevaYork, el 40% de los casos de tuberculosis eran atribuiblesa una transmisión reciente [368] y un tercio en San Francisco [369]. Solamente enbase a estos hech o s , ha sido posible comprender que un mejoramiento de las medidasde control en la ciudad de Nueva Yo rk , h ayan tenido un impacto inmediato en laincidencia de la tuberculosis [245].Tuberculosis atribuible a M. bovisSe cree que en los países industrializados, la tuberculosis causada por M. bovises ahora poco fre c u e n t e. Sin embargo , el diagnóstico de lab o rat o rio puede ser difícil[47] y en consecuencia puede existir una subdecl a ración o más bien una cl a s i fi c a c i ó nerrónea de los microorganismos como otras especies del complejo M. tuberculosis.K l e eb e rg revisó la frecuencia de la decl a ración de las infecciones por M. bov i s [ 3 7 0 ] .En las primeras décadas del siglo veinte el bacilo tuberculoso bovino era declaradocomo responsable del 10 al 30% de las linfadenitis tuberculosas y de alrededor del5% de los casos de tuberculosis pulmonar. En los años 1960, la proporción de casosdecreció a menos de 1 a 2% en la mayoría de los países que informaban.Epidemiología predictiva: perspectivas de la epidemiaPaíses industrializadosEl curso de la epidemia de tuberculosis en los países industrializados será elresultado de múltiples fa c t o res. En la mayoría de los países de Europa occidental, s e- 127 -

espera que la infección con el VIH tendrá un escaso impacto ya que los segmentosde la población con ri e s go part i c u l a rmente elevado son remplazados rápidamente porc o h o rtes que prácticamente no presentan infección tuberculosa. A pesar que lai n fección con el VIH puede causar un aumento de los casos de tuberculosis enl o s d rogadictos infectados con el V I H , es poco pro b able que este exceso demorbilidad afecte en fo rma importante a la morbilidad de la población ge n e ral nacidaen esos países.Harö realizó una proyección de la incidencia de la tuberculosis de Fi n l a n d i aen base a un análisis histórico de la morbilidad tuberculosa en cohortes de año denacimiento [271]. Estas proyecciones predicen una rápida disminución de latuberculosis en la población nacida en Finlandia (figura 100). Entre los años 2015y 2020 la incidencia esperada habrá caído a menos de un caso por un millón dehabitantes.Las proyecciones de Fi n l a n d i a , p ro b ablemente son válidas para la pobl a c i ó nnacida en la mayor parte de los países de Europa occidental, con una reserva, noFigura 100. Proyección de las tasas de incidencia de tuberculosis respiratoria en sujetos del sexom a s c u l i n o,en Finlandia, para los años 2000 y 2010.Los valores observados corresponden a los casosdeclarados de tuberc u l o s i s ,según la edad, en cohortes de nacimiento de 5 años.Las líneas de puntosindican las proyecciones de la incidencia dentro de una misma cohort e.A partir de estas proye c c i o n e s ,se deduce la incidencia esperada, según la edad, para los años 2000 y 2010 [271].- 128 -

o b s t a n t e :como se ha señalado, la migración internacional tiene un impacto cre c i e n t es o b re las decl a raciones de tuberculosis en los países industrializados. A s í , en mu ch o sde estos países, la morbilidad tuberculosa puede seguir disminuyendo, estabilizarseo aun aumentar, dependiendo de la extensión de las migraciones y del origen de losinmigrantes. El riesgo de infección proveniente de los casos de la población nacidaen el país está disminu yendo rápidamente, p e ro , la contri bución a la tra n s m i s i ó np roveniente de los casos de la población inmigrante se hará re l at ivamente mási m p o rt a n t e. En Holanda, se estimó que en el período 1993-1995, un poco menosd e un quinto de los casos de la población holandesa eran el resultado de unat ransmisión reciente proveniente de una fuente no holandesa [304]. La mag n i t u dabsoluta de casos que resulta de este tipo de transmisión es relativamente pequeñay, probablemente, va a permanecer así, pero se espera que su contribución relativava a frenar la tendencia natural de autoeliminación de la tuberculosis en los paísesconcernidos.En los países mu l t i é t n i c o s , como Estados Unidos, se ha demostrado que elrelajamiento en el control de la tuberculosis puede conducir a su resurgimiento enlos grupos étnico-raciales con más alta prevalencia de infección tuberculosa que lapoblación general. Esto puede ser particularmente importante si se acumulan variosfactores que favorecen la transmisión de los bacilos y la progresion de la infeccióna la enfermedad. Estas experiencias, especialmente aquéllas de la ciudad de NuevaYork, también demuestran que las medidas adecuadas de control pueden tener unaclara influencia en el curso de la epidemia.Países de escasos recursos económicosLa tuberculosis y la infección con el VIH son dos afecciones que se encuentranintrínsecamente ligadas, puesto que la prevención de la primera depende precariamentede la integridad del sistema inmune celular, mientras que la última destruyeprecisamente ese sistema. En consecuencia, es muy probable que la situación de laepidemia de tuberculosis se empeore en un futuro cercano en mu chos países deescasos recursos económicos. En los países que tienen actualmente una prevalenciae l evada de infección tuberculosa en los grupos de edad jove n , p e ro que no estánseriamente afectados por la pandemia de VIH, la situación permanece precaria. Laevolución de la epidemia en tales países dependerá considerablemente del éxito dela implementación de las estrat egias de control tendientes a reducir el ri e s go deinfección en la comunidad lo más rápidamente posible.Un modelo que pretende predecir la magnitud futura del pro blema de lat u b e rculosis en África subsahari a n a ,s u gi e re que, aun con las hipótesis más optimistas,- 129 -

la tuberculosis aumentará en 50 a 60% entre 1980 y 2000 [371]. En este modelo,i n cluso los escenarios con un aumento de diez veces los casos con baciloscopiapositiva no son completamente inverosímiles.Un análisis emprendido por la OMS en 1993 intenta hacer una proye c c i ó ndel desarrollo de la incidencia de la tuberculosis en varias regiones del mundo. Lasp royecciones consideraban el estado actual de las medidas de contro l , el cre c i m i e n t od e m ogr á fi c o , el impacto de la infección con el VIH y otros fa c t o res [289]. Lasperspectivas para África subsahariana contrastan con las de los países industrializados(figura 101).Con los esfuerzos actuales de control y sin un ap o rte adicional de re c u rs o sp a ra c o n t rolar la transmisión proveniente de los nu evos casos contagiosos det u b e rculosis ni para diagnosticar estos últimos en fo rma rápida, la situación mu n d i a lde la tuberculosis probablemente se va a empeorar en los años venideros, como hasido predicho por el modelo de Dye y colaboradores de la OMS [126]. La amenazaes particularmente grave para los países ya afectados severamente por la pandemiaVIH y cuyos programas de control de la tuberculosis son actualmente ineficaces.Figura 101. P royecciones de la Organización Mundial de la Salud para la incidencia de la tuberc u l o s i s ,comparando Africa con los países altamente industrializados, para los años 1990-2005 [289].- 130 -

CAPÍTULO 4La muerte por tuberculosisLa mortalidad por tuberculosis es el indicador más antiguo de la epidemia det u b e rc u l o s i s , regi s t rado en los países industrializados. Por el contra ri o , la info r-mación sistemática sobre las mu e rtes se regi s t ra ra ramente o nunca en los paísesde escasos recursos económicos. Cuando se interpretan las cifras de mortalidad ode letalidad de los casos se deben tomar ciertas precauciones.En algunos países la mortalidad por tuberculosis se ha registrado durante variossiglos, mucho antes que se hubiera identificado la naturaleza infecciosa de la enfermedady su agente causal. La determinación de la tuberculosis como causa de mu e rt e,particularmente en las fuentes de datos más antiguas está lejos de ser certera.En la segunda mitad del siglo veinte, la quimioterapia redujo notablemente laletalidad de los casos. A s í , en mu chos países industri a l i z a d o s , la mortalidad sec o nv i rtió en un indicador más bien frágil de la extensión del pro blema. Por otraparte, las estadísticas de los países industrializados obtienen la información a partirde los cert i ficados de defunción, una fuente que está sujeta a múltiples erro re sposibles [372, 373].Epidemiología etiológica: factores de riesgo de muertepor tuberculosis (letalidad)El ri e s go de morir de tuberculosis depende de la localización y del tipo dee n fe rm e d a d, así como del tiempo tra n s c u rrido antes del diagnóstico. En la erap re q u i m i o t e r á p i c a ,la letalidad de los casos de meningitis tuberculosa se ap rox i m ab aal 100% [374, 375]. Por otra part e, la tuberculosis de los ganglios linfáticos esrelativamente benigna en términos de letalidad [160], al menos que se compliquecon tuberculosis en otras localizaciones o con una diseminación linfohematógena.Desde el punto de vista epidemiológico, la muerte por tuberculosis pulmonar esla más significativa y esta localización es la causa de la mayoría de las muertes por- 131 -

tuberculosis. La forma de la tuberculosis pulmonar es de gran importancia, puestoque la tuberculosis con baciloscopia positiva tiene una mortalidad mu cho más eleva d aque aquélla con baciloscopia negativa. Esto ha sido ilustrado con un seguimiento alargo plazo de los pacientes hospitalizados en un sanatorio suizo entre 1912 y 1927,en el cual la letalidad era próxima del 60% en los casos de tuberculosis “abierta”,c o m p a rados con 10 a 15% en los casos de tuberculosis “ c e rrada”; (fi g u ra 102) [376].Va rios estudios de la era prequimioterápica han puesto en evidencia la altam o rtalidad de la tuberculosis con baciloscopia positiva [129, 3 7 7 , 3 8 2 ] . Tres ejemplos,del Reino Unido [380], Suecia [129] y Dinamarca [382] muestran que alrededor deun tercio de los pacientes con baciloscopia positiva habían fallecido un año despuésdel diagnóstico y que a los 5 años habían fallecido entre la mitad y los dos terciosde los pacientes (figura 103).El pronóstico de la tuberculosis ha mejorado ap re c i ablemente con el adve n i m i e n t ode la quimioterapia. Sin embargo, la letalidad de los casos de tuberculosis continúasiendo inaceptablemente alta por varias razones.Es difícil determinar la cantidad de pacientes que mueren de una tuberculosisno diagnosticada puesto que, en su mayoría, estos casos no serán jamás conocidos.Figura 102. Letalidad acumu l a t i v a , en seguimiento a largo plazo del destino en pacientes det u b e rculosis pulmonar, sin tratamiento específico, en un sanatorio de Suiza, según los hallazgo sbacteriológicos iniciales [376].- 132 -

Figura 103. Letalidad acumulativa de los casos de tuberculosis pulmonar con baciloscopia positiva,no tratados,en el Reino Unido 1928-1938 [380],Suecia 1910-1934 (15 a 29 años de edad) [129] yDinamarca 1925-1929 (16 a 25 años de edad) [382].Sin embargo , la importancia re l at iva del pro blema ha sido ab o rdada en va ri o sestudios. En un período de cuatro años, de 1985 a 1988, el 5% de todos los casos det u b e rculosis decl a rados en EEUU, no había recibido nunca un tratamiento [383].La proporción de casos diagnosticados en el momento de la muerte aumentaba conla edad (fi g u ra 104) y era del 15 al 20% para la tuberculosis miliar, m e n í n gea yp e ritoneal. Este estudio no distinguía entre los casos identificados sólo por laa u t o p s i ay aquéllos con sospecha clínica y cuyo diagnóstico defi n i t ivo fue confi rm a d osolamente después del fallecimiento del paciente.Por otros estudios se sabe que ambas situaciones se producen [143, 349, 384,385]. Va rios estudios de autopsias han revelado que la tuberculosis puede pasar totalmentedesapercibida y nunca sospechada [385-388]. En tres estudios diferentes, latuberculosis era la causa subyacente o contribuyente de la muerte en más del 50%de los casos no identificados hasta el momento de la autopsia [384, 385, 389]. Se hademostrado también que la letalidad varía en función de la especialidad del médicoque hace el diagnóstico [390].El hecho de no diagnosticar la tuberculosis puede tener como resultado, no sólola mu e rte del paciente, sino que también, en los casos de tuberculosis pulmonar,- 133 -

Figura 104. Proporción de casos de tuberculosis diagnosticados después de la muerte, según laedad, Estados Unidos, 1985-1988 [383].c o n t ri buir a una transmisión desconocida a la fa m i l i a , los amigo s , el personal desalud y otros contactos. En un estudio en Baltimore, a principios de los años 1960,el 44% de los casos regi s t rados por pri m e ra vez en el momento de la mu e rte sec o n s i d e ra ron que habían sido contagiosos [391]. Las personas infectadas por loscasos de tuberculosis pulmonar no diagnosticados quedan fueran del alcance de lasmedidas preventivas.En los países industrializados, ciertos informes indican que la inmensa mayoríade los pacientes decl a rados o diagnosticados en el momento de la mu e rte hab í a nsido hospitalizados antes de morir [384, 387, 391], lo que indica que se perdió unaoportunidad de evitar esas muertes. Las razones que impiden el diagnóstico comprenden la omisión de las medidas diagnósticas para confi rmar una t u b e rc u l o s i s[ 3 7 3 , 3 9 2 , 393] y la confusión entre los síntomas y signos clínicos y ra d i o l ó gicos dela tuberculosis y aquéllos del cáncer, la neumonía u otras afecciones [387].Estudios recientes de pacientes tuberculosos infectados con el VIH han mostra d oque las mu e rtes resultantes del re t a rdo del diagnóstico de la tuberculosis podríanser evitadas si se obtuviera un número adecuado de mu e s t ras para análisis delaboratorio y si se hubiera administrado un tratamiento empírico antituberculoso alos pacientes sintomáticos con ra d i ografías suge rentes de tuberculosis [394-396].- 134 -

Una vez diagnosticada la tuberc u l o s i s , el resultado depende de la calidad delt ratamiento. Un estudio en North A rc o t , I n d i a , demostró cl a ramente este aspecto[397]. Los pacientes tenían más probabilidades de morir mientras menos tomabanlos medicamentos prescritos y este fenómeno aumentaba con la edad (figura 105).Epidemiología descriptiva: mortalidadLos datos sobre la mortalidad por tuberculosis han sido recolectados desde hacemucho tiempo en muchos países industrializados [398-401]. Los datos disponiblessugieren que la mortalidad por tuberculosis en Inglaterra empezó a aumentar en elsiglo XVI y llegó a un máximo en Londre s , p ro b ablemente antes de 1750 (fi g u ra 106)[399].En las capitales de Europa occidental, la epidemia de tuberculosis alcanzó sumáximo en la primera mitad del siglo XIX y en aquéllas de Europa del Este algunasdécadas más tard e. Aunque la precisión del diagnóstico era limitada y la re c o l e c c i ó nde datos irregular, la tendencia general es obvia. Se puede concluir justificadamenteque la epidemia de tuberculosis en Europa occidental se expandió por lo menosdurante 300 años y que, en su cúspide, costó la vida del 1% de la población por año.Figura 105. Proporción de muertes por tuberculosis pulmonar en pacientes con tratamiento quecontiene rifampicina, 6 a 36 meses después del comienzo del tratamiento,según la edad y la cantidadde medicamentos tomados, North Arcot, India [397].- 135 -

Figura 106. Tasas de mortalidad por tuberculosis en Londres,Estocolmo y Hamburgo, estimadasa partir de los datos disponibles. Figura reproducida con la autorización de la American ThoracicSociety/American Lung Association [399].Los datos de los países industrializados durante el siglo XX mu e s t ran que lam o rtalidad declinó progre s iva m e n t e, p e ro cada una de las guerras mu n d i a l e st u v i e ro n como resultado un aumento de la mortalidad [402, 403]. Los dat o sp rovenientes de Alemania en el período entre 1892 y 1940 son part i c u l a rm e n t ei n s t ru c t ivos (fi g u ra 107) [402]. La mortalidad por tuberculosis aumentó rápidamentedesde el comienzo de la Primera Guerra Mundial y luego cayó para tomar el ritmode disminución anteri o r. A s í , la tendencia a largo plazo de la mortalidad perm a n e c i óinalterada por la epidemia durante la guerra. Se puede concluir que, muy probablementeel ri e s go de infección continuó disminu yendo durante la guerra y que elaumento de la mort a l i d a d, que con mu cha pro b abilidad ocurrió (pero que no fuemedido) estaba asociado a una letalidad de los casos aumentada y acelerada, lo queimpidió un exceso de transmisión [122].H ab i t u a l m e n t e, los datos de mortalidad específicos por edad, se presentan dem a n e ra tra n s ve rs a l ,tal como son recolectados en un año dado. A n dvo rd, de Noru ega ,fue el primero que señaló que los datos transversales de mortalidad dan una imagenincompleta de la epidemiología de la tuberculosis y que era mucho más informativohacer un análisis por cohortes de año de nacimiento [273-275].- 136 -

Al analizar tra n s ve rsalmente los datos de mortalidad por tuberculosis deMassachusetts, Frost constató que la tasa de mortalidad era relativamente constantepor encima de los 30 años de edad [276]. Sin embargo, dentro de cada cohorte poraño de nacimiento, la mortalidad por tuberculosis presentaba un pico en los lactantesy entre los 20 y 30 años. Los datos de mortalidad de la tuberculosis respiratoriaen Suiza, son ilustrat ivos de la situación en los países industri a l i z a d o s , donde see n c u e n t ra disponible esta info rmación. Por ejemplo, los datos tra n s ve rsales mu e s t ra nque en cada década sucesiva la mortalidad por tuberculosis disminuía, pero a partirde 1901, en los hombres, se constató un aumento con la edad (figura 108) [404].En las mujeres, se observaron dos picos, uno en las adultas jóvenes y el otro enlas edades avanzadas (figura 109). Es evidente que las tasas elevadas observadas enlas edades avanzadas en el análisis tra n s ve rsal de los dat o s , es sólo el re flejo delresiduo de una mortalidad mu cho más elevada ex p e rimentada por la cohorte cuandoésta era mucho más joven.Tres factores importantes determinan las características de la mortalidad. Estoss o n : las dife rencias en la mortalidad en función de la edad, las dife rencias al interi o rde cada cohorte y las diferencias en períodos o acontecimientos particulares, talescomo las guerras.Figura 107. Tasas de mortalidad por tuberculosis en Alemania,1892-1940.Figura reproducida conla autorización de la Georg Thieme Verlag [402].- 137 -

Figura 108. Tasas de mortalidad por tuberculosis respiratoria en sujetos de sexo masculino, segúnla edad,1901-1981,Suiza.Las líneas de puntos muestran los datos analizados transversalmente y laslíneas enteras los datos analizados por cohortes de año de nacimiento. Figura reproducida con laautorización de la Birkhäuser Publishing Ltd. [404].Los estudios transversales de mortalidad solos, no son capaces de contar todal a h i s t o ria. Las dife rencias específicas en función de la edad en cada cohorte sonevidentes e indican, por ejemplo en Suiza, que a través de todo el período deo b s e rva c i ó n , la tuberculosis hizo pagar su más alto tri buto a los adultos jóve n e s ,d e n t ro de cada cohorte sucesiva. En el ejemplo de Suiza, cada cohorte sucesivaex p e rimenta cada vez menos mortalidad (fi g u ras 108 y 109) [404]. Esta manerade observar los datos permite también mirar mucho más lejos en el pasado que elanálisis transversal. En este ejemplo, se dispuso del primer estudio transversal en1901. No obstante, el enfoque por cohortes sugiere que la mortalidad por tuberculosisen Suiza había comenzado a disminuir mucho antes.Lo esencial del enfoque por períodos es el grado de paralelismo observa d oentre las curvas dadas por las cohortes sucesivas. Una distorsión causada por unadesviación del paralelismo indica la importancia de acontecimientos periódicos opuntuales que modifican la mortalidad por tuberculosis. El modelo pro p u e s t op o r Collins [405] y su análisis de los datos de Inglat e rra y Gales sugi e re que lai n t roducción de medidas médicas, si bien produce una influencia notable en- 138 -

d i ch o p e r í o d o , es re s p o n s able de una disminución de sólo 2 ó 3% del total de lad i s m i nución de la mortalidad por tuberculosis re s p i rat o ria. En otras palab ra s , l atendencia evolutiva por cohorte sugiere una disminución continua de la mortalidadpor tuberculosis, aun en ausencia de medidas médicas.Estimaciones del tri buto mundial de mu e rtes por tuberculosis habían dadoc i f ra s del orden de 2,5 millones por año [288] pero , más re c i e n t e m e n t e, la OMSha revisado estas estimaciones, que ahora son del orden de 1,5 millones de muertespor año [406].Epidemiología predictiva: tributo esperado de muertespor tuberculosisD ebido a que la letalidad de los casos está estre chamente vinculada a ladisponibilidad de una quimioterapia oportuna y eficaz de los casos cl í n i c a m e n t emanifiestos de tuberculosis, especialmente de aquéllos con baciloscopia positiva, lam agnitud de la mortalidad por tuberculosis en el futuro dependerá no tanto de laep i d e m i o l ogía de la enfe rmedad sino más bien de la disponibilidad de un trat a m i e n t oeficaz.Figure 109. Tasas de mortalidad por tuberculosis respiratoria en sujetos de sexo femenino, segúnla edad,1901-1981,Suiza.Las líneas de puntos muestran los datos analizados transversalmente y laslíneas enteras los datos analizados por cohortes de año de nacimiento. Figura reproducida con laautorización de la Birkhäuser Publishing Ltd. [404].- 139 -

La OMS ha dado estimaciones sobre las mu e rtes at ri bu i bles a la tuberc u l o s i spara los años 1990-2000 [289]. Estas estimaciones se basan en la hipótesis que laimplementación de las estrat egias de intervención permanecerá la misma que aquéllav i gente en 1990, d u rante todo el período estudiado. Según estas estimaciones, m e n o sdel 1% de las muertes ocurren en los países industrializados. En África se espera unaumento desproporcionado de la mortalidad (figura 110).Figura 110. Estimación del número anual de muertes por tuberculosis, 1990-2000, OrganizaciónMundial de la Salud [289].- 140 -

Resumen y conclusionesEn el cuadro 3 se mu e s t ra un resumen de la ep i d e m i o l ogía de la tuberc u l o s i ssegún el tipo de aspecto epidemiológico en el modelo de la tuberculosis.ExposiciónUna exposición significativa depende de la presencia de casos incidentes, peroexisten fa c t o res modifi c a d o res importantes que determinan la magnitud de laexposición. Estos son en particular la duración de la contagiosidad y el número dei n t e racciones entre los contactos y los casos contagiosos por unidad de tiempo.Estos factores pueden variar en forma importante según las diferentes poblaciones,épocas, densidad de la población, condiciones climáticas, etc.InfecciónLa tuberculosis es transmitida esencialmente por vía aérea. La leche contaminadacon M. bovis puede ser una importante fuente de infección en la comunidad, peroparece que su contribución a la morbilidad total de la tuberculosis es generalmentebaja. La tuberculosis no es una enfe rmedad fácilmente tra n s m i s i ble como otra senfermedades comunicables por vía aérea. El número de bacilos expulsados por unpaciente tuberculoso determina el número de personas que el paciente es capaz deinfectar. Los pacientes tuberculosos con baciloscopia positiva son las fuentes másimportantes de infección en la comunidad.Pa ra un individuo suscep t i bl e, el ri e s go de ser infectado depende de la densidadd e bacilos tuberculosos en el aire inhalado y de la duración de la exposición a ese a i re.A s í , la ventilación es importante para reducir la concentración de núcleos de go t i t a sc o n t agiosas en el aire. Estos núcleos de gotitas contagiosas pueden perm a n e c e rsuspendidos en el aire al interior de una habitación durante un largo tiempo, c o n s e r-vando su potencial de contagi o s i d a d, m i e n t ras que al ex t e ri o r, la exposición a los rayo su l t ravioleta de la luz solar, p rovo c a , en ge n e ra l ,r á p i d a m e n t e, la mu e rte de los bacilos.- 141 -

Cuadro 3. Resumen de la epidemiología de la tuberculosisTipo dee p i d e m i o l o g í aEtiológicaDescriptivaPredictivaExposición● Incidencia● Duración de lacontagiosidad● Contactos/unidadde tiempo¿? – No sujetaa cuantificación(no se disponede herramientasde medición)Depende delas posibilidades demodificar las covariantesetiológicasP/V x ∆tInfección● P: Número de partículas infecciosasexpulsadas en un espacio aéreocompartido – factor exógeno,determinantes de la fuente de infección(localización de la enfermedad;aerosolización, carga bacteriana)● V: Volumen del espacio aéreo compart i d o● ∆t : Duración de la exposición● Método: prueba de tuberculina● Aspectos metodológicos –características operacionales de laprueba de tuberculina● En los países de escasos recursos másde la mitad de la población productivaestá infectada● En los países industrializados la mitadde las personas infectadas son de edadavanzada, 1/10 o menos de la poblaciónproductiva está infectada● Prevalencia mundial de la infeccióntuberculosa: 1/3 de la población● Modelización del riesgo de infección● Tendencias: rápidamente decreciente enlos países industrializados, lentamentedecreciente en los países de escasosrecursos, probablemente en aumentoen varios países de escasos recursosafectados por el VIH- 142 -

EnfermedadPrincipales factores de riesgo (endógenos):● Tiempo transcurrido desde la infección● Infección por el VIH● Tuberculosis previa no tratada o mal tratada● Otros factores, p. ej., edad, sexo,malnutrición, diabetes, silicosis, cáncer,factores genéticos, etc.MuertePrincipales factores de riesgo de letalidad:● Localización de la enfermedad● Demora en el diagnóstico y tratamiento● Edad● Riesgo de la enfermedad más altoen adultos jóvenes● D i s m i nución de la morbilidad a largo plazoen la población autóctona en los paísesin d u s t ri a l i z a d o s ,con perturbaciones menore s● Aumento de la proporción de tuberculosisasociada a la migración internacional,en los países industrializados● Disminución demasiado lenta de lamorbilidad en muchos países de escasosrecursos, aumento exponencial en algunosde ellos afectados por el VIH● 7,5 a 8 millones de nu evos casos estimados por año● Perspectivas sombrías para los países conalta prevalencia actual de infeccióntuberculosa en los segmentos jóvenes de lapoblación y epidemia de VIH concomitante● Equilibrio crítico en países con altaprevalencia de infección tuberculosa en lapoblación joven, pero con baja prevalenciade infección con el VIH● Excelentes perspectivas para la poblaciónautóctona de la mayoría de los paísesindustrializados● Mortalidad más alta en los adultosjóvenes● En los países industrializados, laepidemia que se expande desde hace300 años está llegando a su fin● Países de escasos recursos: no hayinformación● Estimaciones oficiales de 1,5 millonesde muertes/año, difíciles de verificar● Reducida a tasas insignificantes en lapoblación autóctona de los paísesindustrializados● En los países de escasos recursosdepende de la importancia de lamorbilidad y de la implementaciónde programas- 143 -

Teóricamente, la incidencia de la infección es el parámetro epidemiológico queproporciona la mejor información, puesto que señala la extensión de la transmisiónen la comunidad en el momento de la medición. Habitualmente no se puede medirla incidencia de la infección, pero es posible deducir a partir de una aproximaciónde este parámetro que es el ri e s go promedio de infección anual calculado por mediode las encuestas de tuberculina. Este se ha transformado en una de las herramientasmás ap reciadas de la ep i d e m i o l ogía de la tuberculosis. Desafo rt u n a d a m e n t e, la pru eb ade tuberculina presenta dive rsos pro blemas de nat u raleza técnica, i n cl u yendo las e l e c c i ó n , de una tuberculina estandari z a d a , la técnica de administración y la lecturade los resultados de la prueba. Aun si todos los obstáculos son superados, a menudoes extremadamente difícil interpretar los resultados y obtener una estimación de laprevalencia de la infección. La sensibilización a las micobacterias ambientales y elBCG M. bov i s tienen como consecuencia reacciones cruzadas con la tuberc u l i n aestándar. Mientras más alta es esta sensibilización y más baja la prevalencia de lave rd a d e ra infección con el bacilo tuberc u l o s o , más difícil se hará la distinciónentre la situación real y estos factores interferentes.Aun si la determinación de la prevalencia de la infección fuera ex i t o s a , el cálculodel riesgo de infección a partir de una o dos encuestas tuberculínicas secuenciales,sólo da info rmación sobre la amplitud de la transmisión en algún momento delp a s a d o , d e t e rminado por la edad de los sujetos sometidos a la pru eba. Debido a estascaracterísticas “promediales”, el riesgo de infección no puede detectar cambios acorto plazo.El conocimiento del riesgo de infección no puede dar información precisa sobrela incidencia de casos esperada. Sólo puede expresar la extensión con la cual estoscasos son capaces de transmitir el bacilo tuberculoso dentro de la comunidad. Estod epende del número de casos contagi o s o s , de la duración de la contagi o s i d a d, de lascaracterísticas de la exposición y de la población expuesta.Sin embargo, la determinación del riesgo de infección ha sido utilizada regularmentepara comparar la extensión del pro blema de la tuberculosis en dive rs a sp o blaciones. Si es técnicamente interp re t abl e, es el único medio disponible paraindicar la extensión de la transmisión ocurri d a , en pro m e d i o , en períodos específi c o sdel pasado. Es útil para hacer estimaciones globales del nivel del pro blema de latuberculosis en una comunidad y de la tendencia en períodos relativamente largos.La infección está distribuida en el mundo de manera desigual. En la mayoría delos países industrializados, una gran proporción de la población de más de 65 añosde edad permanece infe c t a d a , m i e n t ras que las ge n e raciones más jóvenes están cadavez más libres de infe c c i ó n , d ebido a que el ri e s go de infección ha disminu i d o- 144 -

ápidamente en las últimas décadas, pasando de niveles muy altos a nive l e smu y bajos. Al contra ri o , en mu chos países de A s i a , Á f rica y A m é rica Lat i n a , e lriesgo de infección sigue estando a niveles más altos que en los países industrializadosy la tendencia disminuye lentamente o no disminuye.Estimaciones actuales sugi e ren que alrededor de un tercio de la pobl a c i ó nd e l mundo está infectada con M. tuberc u l o s i s .En los países industri a l i z a d o s ,la cargade la infección se encuentra en las personas de edad avanzada, mientras que en lospaíses de escasos recursos económicos, la gran mayoría de las personas infectadaspertenecen a los grupo de edad económicamente más productivos y reproductivos.Pa ra mejorar la situación ep i d e m i o l ó gi c a , se re q u e rirán medios que puedanreducir el ri e s go de infección en la comu n i d a d. Esto provocará un efecto de cohort e,que tendrá como resultado la reducción del re s e rvo rio de personas infe c t a d a s ,remplazando cohortes fuertemente infectadas por cohortes cada vez menos infectadas.La reducción del riesgo de infección implica tanto la identificación oportunade los casos contagiosos y el tratamiento curativo de los casos identificados. Esteúltimo punto es importante, puesto que el tratamiento inadecuado puede prolongarla vida, pero creando pacientes que eliminan bacilos tuberculosos durante períodosprolongados. Además, en tales pacientes, es probable que los bacilos sean cada vezmás frecuentemente resistentes a los medicamentos utilizados en los pro t o c o l o sestándar de trat a m i e n t o , lo que conduce, a su ve z , a fracasos subsecuentes delt ratamiento en los pacientes que desarrollan una tuberculosis clínica después dehaber sido infectados con bacilos provenientes de tales excretores crónicos.EnfermedadSe ha identificado una multitud de fa c t o res de ri e s go en la progresión de lainfección latente subclínica con M. tuberculosis a la enfermedad clínica. Para losfi n e s p r á c t i c o s , los tres fa c t o res más importantes son la coinfección con el V I H ,l a i n fección reciente con el bacilo tuberculoso y la presencia de lesiones de unat u b e rculosis previa jamás tratada. Globalmente, el bajo peso corp o ral puede serd e una importancia ep i d e m i o l ó gica considerabl e, d ebido a su alta preva l e n c i a ,sobre todo en los países de escasos recursos económicos. Otros factores tales comoel cort o c i rcuito yey u n o - i l e a l , se pueden considerar como curiosidades ep i d e m i o-lógicas.En los países industri a l i z a d o s , la tuberculosis disminuyó notablemente ens i g l o XX y se encuentra al borde de la eliminación en la población nacida enmuchos de esos países. Sin embargo, el aumento de la migración internacional va- 145 -

a contribuir al mantenimiento de la morbilidad en muchos de esos países. Tambiénse pueden observar grandes diferencias en la frecuencia de la enfermedad dentro delos países industri a l i z a d o s , a fectando de manera despro p o rcionada a los pobres y enpaíses como EEUU, a las minorías étnicas.En estas últimas, la tuberculosis sigue siendo en gran medida una enfermedadde los jóvenes, mientras que en la mayor parte de Europa, en la población blancano hispánica de EEUU y en la población no autóctona (pero nacida en el país) deo t ro s países ricos como Au s t ra l i a , N u eva Zelanda y Canadá, la tuberculosis seha transformado en una enfermedad de la edad avanzada. En los segmentos de lap o blación con una gran pro p o rción de jóvenes que sigue estando infectada cone l bacilo tuberc u l o s o , la epidemia VIH está causando un re s u rgimiento de lat u b e rc u l o s i s , tanto en los países ricos como en los pobres. En mu chos paísesindustrializados, la proporción de casos nacidos en el extranjero, aumenta constantemente.La distri bución de la tuberculosis es muy desigual a través del mundo. De lo7 , 5 a 8 millones de casos estimados que emergen cada año en el mu n d o , sólo el5 % o c u rre en los países industrializados. La pandemia VIH está empeora n d odrásticamente la situación de la tuberculosis en los países con alta prevalencia dei n fección con M. tuberc u l o s i s en los grupos jóvenes y con alta incidencia yprevalencia de infección con el VIH. Actualmente, este es el caso, en particular, deÁfrica subsahariana. El VIH puede alterar el curso de la tuberculosis, directamente,conduciendo a la re a c t ivación de una infección latente o provocando una progresióndirecta de una nueva infección a la enfermedad, dependiendo de lo que ocurrep ri m e ro , la infección con VIH o con M. tuberc u l o s i s . Aun más alarm a n t e, d e s d eel punto de vista epidemiológico, es el peligro inherente al exceso de casos causadopor estos mecanismos, puesto que, probablemente resultarán en una ruptura de latendencia decreciente del ri e s go de infección con M. tuberc u l o s i s c o n s t atada enel pasado.MuerteLa letalidad de los casos de tuberculosis está en gran parte determinada por lalocalización y el tipo de enfermedad y por la adecuada y oportuna intervención. Lat u b e rculosis con baciloscopia positiva no tratada conduce a la mu e rte en el 30 a 40%de los casos dentro del primer año y acumu l at ivamente mata a ap rox i m a d a m e n t eel 50-70% de los casos en el lapso de 5 a 7 años. La tuberculosis no diagnosticadano es ra ra ni en los países de escasos re c u rsos económicos ni en los paísesindustrializados.- 146 -

En los países industrializados, la disminución de la frecuencia de la enfermedadhace que ella pase a menudo desapercibida, llevando a una muerte innecesaria y, enel caso de la tuberculosis pulmonar, a una transmisión no reconocida del bacilotuberculoso.Los datos de mortalidad por tuberculosis indican que la epidemia actual det u b e rculosis en los países industrializados se ha extendido durante va rios siglos,habiendo alcanzado su máximo en diferentes países europeos entre los finales delsiglo XVIII y principios del siglo XIX. La tasa de mortalidad por tuberculosis ya noes un índice epidemiológico útil, en gran parte porque la muerte por tuberculosis esun hecho raro en la mayoría de los países industrializados y porque, en general noes fiablemente registrada y declarada en los países de escasos recursos económicos.Se estima actualmente que 1,5 millones de personas mu e ren por tuberc u l o s i scada año.La medida en la cual la tuberculosis seguirá matando, dependerá en gran partede la medida con la cual las modernas estrat egias de intervención estarán disponibl e sen los países de escasos recursos de todo el mundo.- 147 -

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