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Complejo principal de histocompatibilidad: genética

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Jesica Molina Si necesitas más apuntes puedes encontrarlos en Unybook buscando el usuario jmolinareyes Complejo principal de histocompatibilidad: organización genética Restricción MHC Doherty y Zinkernagel (1974) descubrieron que para que los linfocitos T pudieran matar las células infectadas por un virus, la diana tiene que expresar la misma molécula MHC. A este fenómeno se le llamó restricción MHC. Restricción: reconocimiento conjunto del antígeno exógeno y de la molécula MHC propia del individuo. Es la consecuencia de la presencia del péptido antigénico por la molécula MHC al linfocito T (1985). a) La educación timica selecciona linfocitos T con TCR que reconoce MHC propio b) Diferentes alelos HLA muestrean diferentemenet la misma proteína. Para que este fenómeno tenga lugar, las células T tiene que aprender a identificar el MHC propio, para que pueda reconocer los péptidos antigénicos que presentan. Como consecuencia del polimorfismo que caracteriza a las moléculas del MHC, implica que cada alelo del MHC presenta péptidos distintos y o de forma distinta que las proteínas antigénicas. El alelos MHC va a muestrear, a paresentar a los linfocitos T péptidos de las proteínas génicas de forma distinta dependiendo del alelo. MHC clase I: estructura Tienen una cadena pesada alfa que se asocia a la beta que es variable. Tiene plegamiento tipo inmunoglobila, igual que el dominio alfa tres de la cadena pesada. Los dominios alfa uno y alfa dos se asocian en un superdominio estabilizado por un puente disulfuro concretamente en la cadena tipo alfa 2 que es donde se va a unir el antigeno. Tiene un tamaño de unos 25x10x11 Amstrong. Va a unir péptidos de 8-19 aminoacidos. Es una lamina beta, a los lados dos alfa hélices (una especie de tenaza) de manera que puede agarrar el péptido que va a presentar. MHC Clase II: Estructura Dos cadenas alfa y beta tamaño semejante, alfa un poquito mas grande. Tienen los dominios cercanos alfa 2 y beta 2 en pleagmiento tipo ig y los dosminios mas alejados que son alfa 1 y beta 1 forman un superodminio similar al de tipo MHC 1. Una lamina B formada por residuos de las dos cadenas, alfa 1 y beta 1, y dos hélices alfa una de cada dominio (una de alfa 1 y una de beta 1) .(julia) Interaccion MHC- péptido Clase I: Extremo fijo: anclaje extremos N y C, puentes H. interacciones con las cadenas laterales residuos péptido: hidrofílicas y puentes hidrogeno. Clase II: Extremo abierto: péptidos extendidos. Conformación extendida poliprolina II. Puentes hidrogeno esqueleto cadena peptidica. Péptidos hidrofilicos. Peptidos - Clase I: 8-10 aa Clase II > 11 aa (13-24) Sitio de unión de antigeno polivalente. Afinidad unión: - Alta clase I (nM-pM) Relativamente baja clase II (0,1 uM-nM). No hay tanta interaccion entre las cadenas laterales de los péptidos y el sitio de unión del péptido. Estos péptidos se anclan, se estabilizan, por interacciones del propio esqueleto, de puentes de hidrogeno con residuos de la molecula de clase II. La interaccion no es tan fuerte y la afinidad menor. Estructura moléculas MHC: bolsillos de unión Bolsillos o pockets del sitio de unión antigénico: especificidad unión antigénica. Bolsillos A y F: N y C-terminal. El sitio de unión del antigeno está conformado por 6 bolsillos distintos donde se unirán los aa de los péptidos que van a ser presentados. La estructura que se ofrece para que pueda ser vista por el linfocito T está conformada tanto como MHC como por péptido. Complejo MHC/péptido: anclaje de péptidos 6 bolsillos de unión o pocket donde se alojan los residuos laterales de los aminocios del péptido unido: complementariedad. Estereoquímica, conformacional y bioquímica, determinada por los residuos del alelo MHC. Esta complementariedad determina la selección de péptidos con una secuencia determinada: especificada promiscua, diferente para cada alelo --> motivos de unión. La carencia de residuos complementarios a los bolsillos, impide el acoplamiento estable del péptido y su presentación complementariedad de cada posición puede no ser absoluta: compensación de las interacciones: interdependencia --> la secuencia total (péptido y sitio de unión) determina la unión. Peptide binding to MHC molecules: deifferences Class I-II Clase I: Bolsillos unión definidos -> gran interacción cadenas laterals. Predominio de interacciones polares. Clase II Bolsillos unión menos definidos: interacciones menos específicas, hidrofóbicas, y lazas, afinidad extendida. Acoplamiento de péptidos largos en las moléculas MHC de clase I Los péptidos largos sobresalen en la parte central, puesto que los anclajes de los extremos son decisivos en la estabilidad MHC-pep. Diferencias en la forma de unión de traducen en diferencias conformacionales del complejo. Cambios estructurales y conformacionales en los alelos se transmiten a posiciones distantes, incluso en estos péptidos: diferencia de reconocimiento por linfocitos T. Conformación peptidica en alelos distintos: distinta forma de unión (imagen pwp) Este mismo péptido es unido por otro alelo distinto, el Kb. En este caso no usa estas 4 posiciones sino otas 4 distintas. El mismo péptido es presentado por otro alelo de forma completamente distinta. Con lo cual, el TCR en un cas oseria esto y en otro caso, la imagen de abajo. A pesar de que el péptido anitngeico sea el mismo. Es un ejemplo de porque ocurre el fenómeno de la restricción, porque los linfocitos T no identifican los mismos péptidos antigénicos cuando están presentados por moléculas MHC distintas. Mimetismo molécular, causa de autoinmunidad (imagen pwp) Vemos estructura de peptio gp33 presentado por Db. Se ha detectado un péptido de una proteína endógena, propia, que varia la secuencia en los aminoácidos en verde. En un péptido de 9 aminoacidos hay 4 aminoacidos de diferencias. Este péptido, aunque no tiene las mismas posiciones se une de la misma manera y hay diferencia muy pequeña en la región externa, en las porciones que se van a presentar. Cuando tengamos una respuesta que esta presentado por una molecula de clase I, puede haber proreactividad, pueden reconocer este péptido endógeno en el tejido que corresponda, con lo cual, estos linfocitos T que responden frente a un antigeno, pueden responder frente moléculas propias. Mimetismo molecular: conformación vs secuencia (imagen pwp) El mimetismo molecular puede darse sin una homología estructural elevada entre los distintos péptidos (en este caso, el péptido antigénico y el péptido propio) lo cual pede explciar respuestas autoinmunes y la falta de catacterización de autoantígenos. Los patógenos escapan de la respuesta inmune alterando la antigenicidad de sus estructuras. En los virus, la cuasiespecie del individuo infectado va variando seleccionándose mutantes no reconocidos, bien alterando su capacidad de ser presentados o han de ser reconocidos. Ejemplo, cambio conformacional transferido y cambios compensatiorios. CD1, tercer tipo moléculas presentadoras de Ag: glicolípidos CD1 noe stá codificado en el MHc y tampoco son polimórficas. Hay 4+1. 4 moleclas tipo CD1, que se llaman en humanos A, B, C y D en vez de presentar lo que van a hacer es unir estructuras lipolidicas, mayoritamiente glicolipidos incluso glicopeptidos. Mayoritariamente dos cadenas en las que la parte del azúcar es la quee s expuesta al exterior y va a ser reconocida por los linfocitos T. los linfocitos T van a ser el NKT y … CD1 – antígeno: estructura Ya no tiene bolsillos sino que son dos grandes bolsas mucho más profundas donde se va a unir la parte lipídica.

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Complejo principal de histocompatibilidad: genética

Assignatura: Inmunologia

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Universitat: Universitat Autònoma de Barcelona

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Complejo principal de histocompatibilidad: organización
genética
Restricción MHC
Doherty y Zinkernagel (1974) descubrieron que para que los linfocitos T pudieran matar las
células infectadas por un virus, la diana tiene que expresar la misma molécula MHC. A este
fenómeno se le llamó restricción MHC.
Restricción: reconocimiento conjunto del antígeno exógeno y de la molécula MHC propia del
individuo. Es la consecuencia de la presencia del péptido antigénico por la molécula MHC al
linfocito T (1985).
a) La educación timica selecciona linfocitos T con TCR que reconoce MHC propio
b) Diferentes alelos HLA muestrean diferentemenet la misma proteína.
Para que este fenómeno tenga lugar, las células T tiene que aprender a identificar el MHC
propio, para que pueda reconocer los péptidos antigénicos que presentan.
Como consecuencia del polimorfismo que caracteriza a las moléculas del MHC, implica que
cada alelo del MHC presenta péptidos distintos y o de forma distinta que las proteínas
antigénicas. El alelos MHC va a muestrear, a paresentar a los linfocitos T péptidos de las
proteínas génicas de forma distinta dependiendo del alelo.
MHC clase I: estructura
Tienen una cadena pesada alfa que se asocia a la beta que es variable. Tiene plegamiento tipo
inmunoglobila, igual que el dominio alfa tres de la cadena pesada.
Los dominios alfa uno y alfa dos se asocian en un superdominio estabilizado por un puente
disulfuro concretamente en la cadena tipo alfa 2 que es donde se va a unir el antigeno.

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