ACTUALIZACIÓN Aproximación clínica a la patología del sistema hemostático V. Vicente, V. Roldán, V. Pérez-Andreu y M.L. Lozano Servicio de Hematología y Oncología Médica. Hospital Universitario Morales Meseguer. Murcia. Introducción El sistema hemostático, considerado globalmente, es un mecanismo de defensa del organismo que tiene varios cometidos: mantener permeable la luz vascular, establecer el tapón hemostático en caso de lesión vascular y, finalmente, en caso de obstrucción vascular, generar la lisis del coágulo de fibrina. Este sistema tiene dos compartimentos, uno de carácter celular, integrado fundamentalmente por plaquetas y endotelio, y otro de carácter plasmático donde participan proteínas procoagulantes generadoras de fibrina, proteínas inhibidoras que ejercen una regulación sobre el sistema procoagulante y otras con función fibrinolítica. El desequilibrio entre ellos se expresa clínicamente por manifestaciones antagónicas como son un síndrome hemorrágico o un estado de hipercoagulabilidad. El síndrome hemorrágico constituye un motivo frecuente de consulta médica, y la enfermedad tromboembólica, que es la expresión clínica del estado de hipercoagulabilidad, es la causa de muerte más importante en países occidentales. En este capítulo abordaremos la expresión clínica y biológica del síndrome hemorrágico. Las diátesis hemorrágicas se clasifican en congénitas y adquiridas, siendo las adquiridas mucho más frecuentes. Los defectos hereditarios suelen ser ocasionados por una única anomalía, bien de una proteína del sistema de coagulación, o por un trastorno en los mecanismos de adhesión o agregación plaquetaria. Por el contrario, las anomalías adquiridas suelen tener una fisiopatología compleja, involucrando generalmente los compartimentos celular y plasmático del sistema hemostático. La historia clínica, con una detallada exploración física, constituye la principal herramienta para el estudio del síndrome hemorrágico. La exploración biológica del sistema hemostático debe utilizarse como una ayuda complementaria que en bastantes ocasiones nos permitirá definir con precisión el nivel y gravedad del trastorno hemorrágico. PUNTOS CLAVE Concepto y clasificación. Conocimiento de los mecanismos básicos que regulan el sistema hemostático. El fundamento de su clasificación, teniendo en cuenta si la patología afecta la interacción de las plaquetas con el subendotelio (hemostasia primaria) o de la coagulación sanguínea (hemostasia secundaria). Clínica. Reconocimiento de la sintomatología básica que diferencia la expresión clínica de la patología de la hemostasia primaria y la de la coagulación sanguínea. Diagnóstico biológico. Establecer los métodos de exploración biológica del sistema hemostático ante la sospecha de patología de la hemostasia primaria o secundaria. Aspectos generales del sistema hemostático Clásicamente se ha reconocido que la integridad endotelial constituye el factor antitrombótico más importante del organismo. Cuando tiene lugar una lesión vascular, además de producirse una vasoconstricción reactiva, se dan las circunstancias apropiadas para que interaccionen las plaquetas con proteínas adhesivas presentes en el subendotelio vascular. En un primer momento, el complejo receptor glucoprotéico Ib/IX/V de la membrana plaquetaria reconoce al factor von Willebrand (FvW) presente en el subendotelio vascular, produciéndose el fenómeno de adhesión plaquetaria al subendotelio vascular. Ese acontecimiento se ve reforzado por la interacción de otros receptores plaquetarios, como la glucoproteína Ia/IIa y IIb/IIIa con el colágeno y fibrinógeno subendotelial, respectivamente. El fenómeno de adhesión plaquetaria conlleva de forma inmediata una transmisión de señal intracelular que condiciona un cambio conformacional del receptor plaquetario IIb/IIIa que lo hace funcionante para ligar proteínas adhesivas plasmáticas como fibrinógeno, FvW, fibronectina y vitronectina. La interacción de las plaquetas con esas proteínas da lugar al fenómeno de activación, secreción y agregación plaquetaria, con la formación final del tapón plaquetario. Al mismo tiempo, esos acontecimientos eminentemente de carácter celular se ven acompañados de otros plasmáticos de carácter enzimático, teniendo como último objetivo la formación de una malla de fibrina para la consolidación del tapón plaquetario. El punto final del proceso tiene lugar con Medicine. 2008;10(22):1457-64 1457 ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III) el paso de una proteína soluble plasmática, el fibrinógeno, a una insoluble, la fibrina. El conjunto de reacciones enzimáticas que dan lugar a este fenómeno están integradas en el sistema conocido como coagulación sanguínea. Independientemente de la existencia de una lesión vascular, determinadas proteínas plasmáticas que circulan de forma inactiva (cimógenos), pueden sufrir modificaciones tras estímulos de activación apropiados, convirtiéndose en enzimas activas, lo que las capacita para continuar una secuencia enzimática que tiene como objetivo final la generación de fibrina intravascular. Los cimógenos a los que hacemos referencia y otras proteínas que actúan como cofactores facilitando la secuencia enzimática son conocidos como factores de coagulación. Vía intrínseca Vía extrínseca Sistemas de contacto (kg, Pk, FXII, FXI) Factor tisular IX IXa VIIa VII VIIIa Vía final común X Xa Va II Trombina (IIa) Fibrinógeno (I) Fibrina (Ia) FXIIIa Fibrina estabilizada Fig. 1. Representación esquemática del sistema enzimático de la coagulación sanguínea. TABLA 1 Nomenclatura de los factores de coagulación sanguínea Coagulopatías congénitas Deficiencia Tipo de herencia Prevalencia (x 106) Fibrinógeno La figura 1 nos muestra una representación esquemática del sistema clásico de la coagulación sanguínea. La designación de los factores de coagulación por un número romano indica el orden de descubrimiento de la proteína, no debiéndolo confundir con su cronología de participación en la secuencia de la reacción enzimática. El factor III corresponde al factor tisular (FT), el factor IV se identifica con los iones de calcio, imprescindibles para que tenga lugar la secuencia del sistema de coagulación y cuya presencia en el organismo es obligada. Como factor VI se definió una proteína cuya existencia no pudo confirmarse posteriormente. Cuando queremos representar la forma activada de un factor, a la derecha del número romano se coloca una “a”, por ejemplo el factor Xa. La mayor parte de los factores de coagulación han sido descubiertos al caracterizar el elemento responsable de una diátesis hemorrágica congénita (tabla 1). Afibrinogenemia Autosómica recesiva/Intermedia Hipofibrinogenemia Autosómica recesiva/dominante Disfibrinogenemia Autosómica dominante en raros casos recesiva < 0,5 < 0,5 Aproximadamente 1 Protrombina (FII) Autosómica recesiva incompleta < 0,5 Proacelerina (FV) Autosómica recesiva incompleta < 0,5 FVII Autosómica intermedia < 0,5 FVIII Recesivo ligado al sexo 60-100 FIX Recesivo ligado al sexo 10-20 FX Autosómica recesiva incompleta FXI Autosómica recesiva incompleta FXII Autosómica recesiva ? FXIII Autosómica recesiva /recesiva incompleta < 0,5 < 0,5 Aproximadamente 1 Factor de von Willebrand Autosómica dominante/recesiva Precalicreína Autosómica dominante/recesiva 10.000-30.000 ? Quininógenos de alto y bajo peso molecular Autosómica recesiva ? Deficiencias combinadas de factores Sistema de la coagulación sanguínea El paso de fibrinógeno a fibrina viene condicionado por la generación plasmática de una enzima serín-proteasa de gran actividad, conocida como trombina. La trombina, que habitualmente no se encuentra en el plasma, circula de forma inerte como protrombina. El estímulo responsable de la generación de trombina puede generarse por la activación, al menos, de dos secuencias o vías enzimáticas, conocidas clásicamente como sistemas extrínseco e intrínseco de la coagulación sanguínea, si bien está cada vez más claro que existe 1458 Medicine. 2008;10(22):1457-64 FV+FVIII Autosómica recesiva < 0,5 FII+FVII+FIX+FX Autosómica recesiva < 0,5 una importante y obligada interacción fisiológica entre ambas vías de activación. La activación de la vía extrínseca de coagulación se produce cuando el FT secretado por distintos elementos celulares, como monocitos, promielocitos, células tumorales, etc., entran en contacto con el contenido plasmático. La vía intrínseca de la coagulación sanguínea se activa cuando la sangre entra en contacto con superficies extrañas APROXIMACIÓN CLÍNICA A LA PATOLOGÍA DEL SISTEMA HEMOSTÁTICO por la presencia de determinadas sustancias, por ejemplo las endotoxinas, o por otros mecanismos que son capaces de desencadenar la secuencia del sistema enzimático de coagulación al activar una serie de factores identificados como proteínas de la fase de contacto. La activación tanto del sistema intrínseco como extrínseco, que como ya hemos indicado mantienen entre sí numerosas relaciones, tienen como destino común la activación de un mismo sustrato, el factor X (fig. 1). La generación de factor Xa da lugar a la activación de la “vía final común” que tendrá como destino la formación de fibrina. Finalmente, la participación del factor XIII facilita la estabilización de la fibrina formada. La antitrombina y el sistema de la proteína C son los dos mecanismos inhibidores más importantes con función reguladora del sistema de la coagulación sanguínea. En el próximo capítulo haremos referencia a estas proteínas inhibidoras. El mecanismo enzimático encargado de mantener permeable el sistema vascular “limpiando” la fibrina que se deposite en los vasos es el sistema fibrinolítico. Es mucho más sencillo que el de la coagulación sanguínea. La activación del sistema a través de diferentes proteínas activadoras, especialmente del factor activador del plasminógeno que se sintetiza preferentemente en el endotelio vascular, ocasiona el paso del cimógemo plasminógeno a su forma activa, plasmina, ocasionando la lisis de la fibrina. Expresión clínica de las diátesis hemorrágicas Semiología En numerosas ocasiones el tipo de manifestaciones hemorrágicas depende de dónde se encuentre la alteración del sistema hemostático, bien en el compartimento celular (endotelio/subendotelio y plaquetas) o en el plasmático (factores de la coagulación y fibrinólisis). La alteración del compartimento celular habitualmente se expresa por una tendencia hemorrágica en piel y mucosas, mientras que las alteraciones de los factores plasmáticos, anomalías habitualmente conocidas como coagulopatías, aparecen como hemorragias musculares o articulares. A continuación haremos referencia a los términos que habitualmente se utilizan en la práctica clínica para definir las manifestaciones clínicas más frecuentes. Petequias Corresponden a pequeñas manchas rojas, como cabezas de alfiler, diseminadas por el cuerpo. Su presencia denota extravasación de sangre de vasos sanguíneos intactos. Las petequias se relacionan con una situación de trombopenia, ya que el número normal de plaquetas es crucial para mantener la integridad vascular. Cuando las petequias se hacen confluyentes la lesión es conocida como púrpura (fig. 2). Su etiología también se relaciona con la trombopenia. La intensidad de las lesiones no guarda correlación con el número de plaquetas circulantes, aunque las lesiones más intensas aparecen cuando las plaquetas son inferiores a 20 x 109/l. En determinadas situaciones donde hay patología de la pared vascular Fig. 2. Cuadro purpúrico grave en las extremidades inferiores en un paciente con intensa trombopenia. Publicada con permiso del fondo de imagen de la AEHH. pueden surgir lesiones en la piel similares a las que aparecen acompañando a las trombopenias, aunque en estos casos no exista trombopenia. Esos cuadros, conocidos como púrpuras vasculares, suelen tener una característica semiológica importante que los diferencia de los estados trombopénicos, como es la ligera protrusión de la lesión en la piel, pudiendo decir que buena parte de las púrpuras vasculares “se tocan”, a diferencia de las secundarias a trombopenias que solamente “se ven”. Un ejemplo para explicar esa diferencia es la púrpura inmunoalérgica, también conocida como púrpura de SchoenleinHenoch. Equimosis Corresponde a una área limitada, más o menos extensa, de sangre extravasada proveniente de un vaso como resultado de una lesión traumática. La equimosis suele aparecer en las anomalías vasculares y en los trastornos plaquetarios. Hematoma Es la expresión de una gran equimosis que infiltra el tejido subcutáneo o músculo, produciendo una deformidad de la región anatómica. Es normal que la piel muestre un cambio a coloración más oscura. Cuando la hemorragia tiene lugar en una cavidad articular da lugar a la hemartrosis (fig. 3). La hemartrosis espontánea es siempre anormal, siendo un buen indicador de una coagulopatía grave. Las hemorragias en las mucosas como la epistaxis; la hemorragia nasal, gingivorragias (fig. 4); la hemorragia gingival, menorragia; la hemorragia uterina prolongada y la hemorragia gastrointestinal pueden ser expresión, además de una lesión local, de una alteración vascular, de trombocitopenia o trombocitopatía, o de la existencia de una enfermedad de von Willebrand. La hematuria, sangre en orina, puede aparecer en múltiples situaciones no relacionadas con una alteración del sistema hemostático, como en la litiasis renal y el carcinoma renal o vesical, pero también aparece en coagulopatías graves como la hemofilia o en enfermos con dosis excesiva de anticoagulantes orales. Otros tipos de hemorragia como la hemoptisis, sangre en esputo; hematemesis, sangre en el vómito; la melena, sangre digerida en heces, o la rectorragia, sangre fresca en heces, aunque son situaciones toMedicine. 2008;10(22):1457-64 1459 ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III) gia); definir la existencia de una situación clínica acompañante (estudio de posible patología de base); aclarar la posible ingesta de fármacos que pueda explicar parcial o totalmente las manifestaciones hemorrágicas que presenta el enfermo, etc. Fig. 3. Hemartrosis en un paciente con coagulopatía congénita. Publicada con permiso del fondo de imagen de la AEHH. Fig. 4. Gingivorragia en un paciente con trombopatía. Publicada con permiso del fondo de imagen de la AEHH. das ellas claramente patológicas, normalmente tienen una causa anatómica local responsable de ellas, debiéndose plantear el estudio endoscópico o radiológico oportuno. Historia clínica Como ya hemos indicado, una buena historia clínica constituye la herramienta más útil a la hora de definir un síndrome hemorrágico. Hay una serie de hechos puntuales que requieren una especial atención en la anamnesis, como es intentar aclarar si nos encontramos ante un verdadero síndrome hemorrágico o solamente es una sensación de sangrado subjetiva del paciente (observar la tendencia a la hemorragia); si el síndrome hemorrágico es adquirido o por el contrario tiene un componente hereditario (estudio de antecedentes personales y familiares); si la sintomatología sugiere una alteración del compartimento celular, plasmático o mixto del sistema hemostático (localización y caracterización de la hemorra1460 Medicine. 2008;10(22):1457-64 Factor local o defecto hemostático generalizado Debemos tener presente que la hemorragia, o la tendencia hemorrágica, debe considerarse como una manifestación común de un amplio número de trastornos clínicos. Siempre hay que plantear si la hemorragia está relacionada con un factor local, como úlcera péptica o hemorroides, o si por el contrario nos encontramos ante un defecto hemostático generalizado. Cuando la anomalía hemostática es grave, la aproximación diagnóstica suele ser más sencilla, al quedar de manifiesto las complicaciones hemorrágicas. Por el contrario, si la complicación hemorrágica es leve, la identificación de su origen puede ser compleja. La historia clínica debe intentar definir con precisión la primera cuestión planteada, si la hemorragia está relacionada con un factor local o es expresión de una anomalía generalizada. Estimación de gravedad del sangrado Otra dificultad que debemos afrontar en la historia clínica es la de ponderar adecuadamente la gravedad del cuadro hemorrágico. Algunos enfermos, al estar habituados desde hace años a una tendencia hemorrágica, por ejemplo mujeres con menorragia o sujetos con epistaxis frecuentes desde la infancia al padecer una enfermedad de von Willebrand, podrían minimizar la existencia de esta complicación. Por el contrario, otros tienden a amplificar la manifestación hemorrágica, como en ocasiones se comprueba ante pacientes que refieren un sangrado para ellos excesivo y que debe entenderse como normal ante situaciones traumáticas como es la extracción dentaria o la amigdalectomía. En todos los casos es importante verificar el comportamiento del sistema hemostático ante situaciones que suponen un trauma. A estos enfermos es especialmente importante preguntarles por la existencia de complicaciones hemorrágicas relacionadas con intervenciones quirúrgicas previas, circuncisión, partos, amigdalectomía, extracciones dentarias, etc. En todas las situaciones es importante obtener una información lo más exacta posible acerca del tiempo de duración de las hemorragias y si fue necesario algún procedimiento extraordinario adicional para yugular la hemorragia, como acudir al Servicio de Urgencias o haber tenido que transfundir sangre. La evaluación correcta de la complicación hemorrágica tras la extracción dental exige conocer el número y tipo de piezas extraídas, la necesidad de taponamiento local o de sutura, o si fue necesario volver al dentista por el problema hemorrágico. Las extracciones dentarias pueden utilizarse como un buen índice de la situación del sistema hemostático, ya que el área sangrante reside en una zona ósea rígida no comprimible. La persistencia hemorrágica después de la extracción de un incisivo es mucho más significativa que la observada después de extraer un molar. La ausencia de hemorragia excesiva en diferentes extracciones dentarias sugiere la existencia de un buen sistema hemostático. La valoración de la complicación hemorrágica tras la amigdalectomía también puede ser problemática, ya que esta región está muy vascula- APROXIMACIÓN CLÍNICA A LA PATOLOGÍA DEL SISTEMA HEMOSTÁTICO rizada. La ausencia de complicaciones hemorrágicas valorables después de la amigdalectomía también sugiere un correcto mecanismo hemostático. TABLA 2 Interpretación de las pruebas rutinarias de coagulación Prolongación aislada del tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) Con historia personal o familiar hemorrágica Localización y caracterización del sangrado Como ya hemos indicado, la localización y caracterización de las manifestaciones hemorrágicas ayudan a establecer el diagnóstico. La presencia de lesiones purpúricas es sugestiva de una anomalía cuantitativa de las plaquetas, y en ocasiones de lesión endotelial. En esos casos y en la enfermedad de von Willebrand también suelen aparecer hemorragias en las mucosas, como epistaxis, gingivorragias, menorragias y hemorragias gastrointestinales. Las epistaxis pueden aparecer en personas con un sistema hemostático normal, ya que en numerosas ocasiones son atribuibles a erosiones locales o a un clima excesivamente frío y seco. Habitualmente, en estos casos, la hemorragia se produce solamente por uno de los dos orificios nasales. En la evaluación de menorragias y hemorragias gastrointestinales aisladas hay que tener presente que en la mayoría de las ocasiones son secundarias a lesiones locales. Las hemorragias subcutáneas, musculares, articulares, retroperitoneales y hematuria son frecuentes en las coagulopatías. Si su aparición es espontánea se vinculan casi en su totalidad con coagulopatías congénitas graves, especialmente hemofilia A o B. La aparición de inhibidores espontáneos circulantes contra el factor VIII de la coagulación pueden dar cuadros similares. En los casos de alteración plaquetaria, una lesión tisular ocasiona en breves momentos una complicación hemorrágica que puede mantenerse durante horas, aunque una vez resuelta no suele recurrir. Por el contrario, las complicaciones hemorrágicas en las coagulopatías tienden a aparecer incluso horas después del episodio traumático, pudiendo reaparecer varios días después de finalizada la hemorragia. Edad de las primeras manifestaciones hemorrágicas Es importante para investigar el origen congénito o adquirido de la anomalía. Los enfermos con trombopatías o coagulopatías graves de carácter congénito presentan sus primeras manifestaciones hemorrágicas en los primeros meses después del nacimiento, manteniéndose generalmente durante toda la vida. Las deficiencias leves o incluso moderadas pueden pasar desapercibidas durante la infancia, hasta que existe una situación traumática como puede ser una intervención quirúrgica o extracciones dentarias. En esas situaciones debe plantearse si el defecto es congénito o adquirido, para ello es de ayuda conocer con detalle los antecedentes hemorrágicos de los familiares del enfermo. El tipo de herencia de las distintas coagulopatías congénitas se refleja en la tabla 1. Hay que tener presente que la existencia de antecedentes hemorrágicos en diferentes miembros de una familia es un dato de gran valor para establecer el diagnóstico de una anomalía congénita. Por el contrario, una historia sin antecedentes familiares de hemorragias no excluye la posibilidad de un trastorno congénito, especialmente si el número de miembros familiares de los que se consigue información es reducido. Enfermedades de base En la valoración de los procesos hemorrágicos es importante tener en cuenta la presencia de enfermedades de base o situa- Hemofilia A Hemofilia B Déficit de FXI Inhibidor adquirido anti-FVIII Sin historia personal y familiar hemorrágica Déficit de FXII Déficit de precalicreína Déficit de quininógeno Inhibidor lúpico Prolongación del TTPA, del tiempo de sangría y/o PFA Enfermedad o síndrome de von Willebrand Prolongaciones del TTPA y tiempo de protrombina (TP) Deficiencia de uno o más de los siguientes factores: FII, FV, FX y FI Insuficiencia hepática Ingestión de antivitaminas K Tratamiento fibrinolítico Coagulación intravascular diseminada Heparina Prolongación aislada de tiempo de protrombina Deficiencia de FVII Prolongación del tiempo de trombina Heparina Hipofibrinogenemia/disfibrinogenemia Coagulación intravascular diseminada Hepatopatía Tratamiento fibrinolítico Pruebas rutinarias normales con historia y antecedentes hemorrágicos Sospecha de deficiencia de FXIII Sospecha de deficiencia de ␣2 antiplasmina ciones clínicas específicas. Las hepatopatías, la insuficiencia renal, el hipotiroidismo, las enfermedades del tejido conectivo, la circulación extracorpórea, los síndromes mieloproliferativos y los mielodisplásicos, entre otros, condicionan por mecanismos diferentes y complejos una tendencia hemorrágica. La tabla 2 muestra diferentes situaciones clínicas que se pueden acompañar de alteraciones funcionales de las plaquetas. Ante la aparición de manifestaciones hemorrágicas en enfermos sin antecedentes personales y familiares, y donde además existe una relación con alguno de los cuadros referidos, debemos ser cautos antes de solicitar estudios analíticos innecesarios y caros. Fármacos y tóxicos La anamnesis debe incluir una referencia detallada del uso de fármacos o la posible exposición a agentes tóxicos. Existe una larga lista de medicamentos cuya administración se asocia con trombopatía y púrpura. El ácido acetilsalicílico y otros antiagregantes plaquetarios, la mayor parte de los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y una larga lista de diferentes fármacos alteran por diferente mecanismo y con intensidad variable el funcionalismo plaquetario. En otras ocasiones puede aparecer una vasculitis medicamentosa, como sucede en determinados casos con la administración de alopurinol, sulfamidas y altas dosis de arabinósido de citosina. La sobreMedicine. 2008;10(22):1457-64 1461 ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III) dosis de anticoagulantes orales ocasiona complicaciones características de una coagulopatía grave: hematuria, hematomas, hemorragias musculares o en el sistema nervioso central. En bastantes países, desde hace muchos años, se realizan de forma rutinaria estudios analíticos preoperatorios que aseguren la integridad del sistema hemostático. Se acepta que la frecuencia de anomalías de hemostasia que pasan desapercibidas en el interrogatorio y que son descubiertas por la evaluación biológica es inferior al 0,5 %. Por el contrario, si se puede atribuir algún inconveniente a una anamnesis rigurosa es la de que puede constituir una “prueba” excesivamente sensible para la detección de riesgo hemorrágico. Teniendo en cuenta todos estos hechos, la historia clínica es el mejor elemento discriminatorio para predecir el riesgo hemorrágico ante una intervención quirúrgica. Síndromes hemorrágicos congénitos Las diátesis hemorrágicas congénitas tienen una prevalencia baja en la población (tabla 1). Las coagulopatías reflejan, en la mayoría de los casos, la anomalía cuantitativa o cualitativa de una proteína implicada en el sistema hemostático. Excepcionalmente, la manifestación hemorrágica que acompaña a las coagulopatías congénitas puede ser la expresión de un defecto múltiple de factores de coagulación (tabla 1). Las trombopatías son la expresión de una alteración del funcionalismo plaquetario en uno de los siguientes niveles: adhesión al subendotelio, activación, secreción y/o agregación plaquetaria o por defecto de interacción con proteínas de coagulación. Un capítulo de la monografía aborda este aspecto. En la década de los años ochenta se ha ido desvelando la estructura y función de gran parte de las proteínas implicadas en el sistema hemostático, así como el papel de los receptores adhesivos plaquetarios y sus mecanismos de interacción con el subendotelio vascular. Este avance está siendo mucho más espectacular con el conocimiento de los genes codificadores de las diferentes proteínas, lo que está permitiendo establecer una base molecular que defina las enfermedades hereditarias que afectan al sistema hemostático, las trombopatías y las coagulopatías congénitas por una parte, y los estados de trombofilia hereditaria. Coagulopatías congénitas De todas las coagulopatías de carácter hereditario, las más frecuentes y posiblemente mejor caracterizadas son las que tradicionalmente se han conocido como hemofilias, A y B, así como la enfermedad de von Willebrand. La hemofilia A es expresión de una anomalía congénita del factor VIII de la coagulación sanguínea. La hemofilia B corresponde a un déficit del factor IX. La enfermedad de von Willebrand manifiesta una alteración cuantitativa o cualitativa de una proteína que tiene un papel preponderante en el mecanismo de adhesión plaquetaria al subendotelio vascular, conocida como FvW. Las hemofilias A y B presentan un patrón hereditario correspondiente al de un trastorno recesivo ligado al 1462 Medicine. 2008;10(22):1457-64 sexo, hecho que justifica que solamente padezcan la enfermedad los varones, mientras que las mujeres son portadoras de la deficiencia. El resto de las coagulopatías congénitas se heredan de forma bien dominante, bien recesiva, residiendo el error genético en un autosoma, pudiendo por tanto padecer el defecto tanto varones como mujeres. A excepción de las deficiencias congénitas de la mayoría de las proteínas implicadas en la fase de contacto (factor XII, precalicreína y quininógenos de alto y bajo peso molecular) y un buen número de alteraciones del fibrinógeno (hipo y disfibrinogenemias) que cursan sin manifestaciones clínicas, el rasgo que define las coagulopatías congénitas es el de la hemorragia. La primera sintomatología puede aparecer en los primeros meses de vida coincidiendo con algún pequeño trauma, existiendo una respuesta hemorrágica, principalmente en forma de hematoma, exagerada a la causa responsable. La localización de la hemorragia es generalmente muscular o articular, y en ocasiones en el sistema nervioso central. Generalmente, la frecuencia e intensidad del cuadro hemorrágico se relaciona con los niveles funcionales circulantes de la proteína deficitaria. En las hemofilias A y B se ha realizado una clasificación según sea la actividad plasmática de factor VIII o IX. Si los niveles de estos factores son indetectables, inferiores al 1%, se clasifica como hemofilia grave, niveles detectables inferiores al 5% definen la forma moderada y cifras entre el 5 y el 50% corresponden a la forma leve. En las coagulopatías congénitas, los miembros de una misma familia con el defecto plasmático suelen tener niveles semejantes del factor de coagulación. El diagnóstico y tipificación de una coagulopatía congénita exige la realización de diferentes pruebas de hemostasia, así como la determinación específica de la actividad funcional de los factores de coagulación y la caracterización de la anomalía genética. Trombopatías De las trombopatías congénitas, el síndrome de BernardSoulier y la tromboastenia de Glanzmann son las más representativas por su florida sintomatología hemorrágica. El síndrome de Bernard-Soulier es la expresión de una anomalía cuantitativa o cualitativa del mayor receptor adhesivo plaquetario, como es el complejo glucoproteico Ib/IX/V, mientras que la tromboastenia de Glanzmann manifiesta una deficiencia del principal receptor implicado en el mecanismo de la agregación plaquetaria, la glucoproteína IIb/IIIa. A diferencia de las coagulopatías congénitas, en estas trombopatías hereditarias es muy rara la existencia de hemorragias de localización muscular o articular, y generalmente se manifiestan con episodios hemorrágicos intensos en las mucosas como epistaxis, gingivorragias, hemorragias del tracto gastrointestinal, menorragia e incluso hemorragia cerebral. En muchas ocasiones la menarquía constituye el arranque de una situación permanente de importantes complicaciones hemorrágicas. El resto de las trombopatías congénitas, aunque pueden presentar una tendencia hemorrágica, muestran una expresividad clínica moderada/leve o incluso inexistente. APROXIMACIÓN CLÍNICA A LA PATOLOGÍA DEL SISTEMA HEMOSTÁTICO Diagnóstico biológico de las diátesis hemorrágicas La información que se obtiene en la historia clínica es la de mayor valor para orientar el diagnóstico de una diátesis hemorrágica, debiendo intentar establecer si el defecto es localizado o generalizado, congénito o adquirido, expresión de un trastorno del compartimento celular, plasmático o mixto, así como intentar precisar la naturaleza y grado de la anomalía. La confirmación diagnóstica quedará definida con la realización de las pruebas de hemostasia. Trombopatías El recuento plaquetario, el análisis del frotis de sangre periférica y el tiempo de hemorragia deben ser consideradas las primeras pruebas a realizar de forma rutinaria ante la sospecha de una anomalía plaquetaria. El rango normal de plaquetas oscila entre 150400 x 109/l. Plaquetas por encima de 50 x 109/l no suelen dar manifestaciones hemorrágicas importantes. Por debajo de esta cifra el riesgo se incrementa, si bien es verdad que no existe una correlación entre el número de plaquetas circulantes y las manifestaciones hemorrágicas. La detección de una trombopenia exige repetir el recuento con otro anticoagulante, como el citrato trisódico o la heparina, y examinar el frotis de sangre periférica. De esta forma se descartará la pseudotrombocitopenia debida al ácido etilendiaminotetracético (EDTA), anticoagulante que puede ocasionar aglutinación plaquetaria in vitro. Esta circunstancia es responsable hasta del 2% de las trombopenias observadas en enfermos hospitalizados. El análisis del frotis facilitará la identificación de los agregados plaquetarios y también aquellos casos de plaquetas que tienen un volumen aumentado, como se da invariablemente en el síndrome de Bernard-Soulier y en un número amplio y poco caracterizado conocido como megatrombocitopenias. El tiempo de hemorragia, también conocido como tiempo de sangría, es una técnica que exige estandarización y entrenamiento de la persona responsable de su realización. Debe llevarse a cabo de forma escrupulosa, siguiendo los criterios estrictos de los diferentes métodos aceptados; si no es así, no tiene ningún valor diagnóstico. En este sentido, bajo ningún motivo deben elegirse procedimientos ya desterrados de la práctica habitual en la realización del tiempo de hemorragia como son la punción del lóbulo de la oreja o en el pulpejo del dedo. Pese a todas las recomendaciones indicadas, el tiempo de sangría es un método de difícil estandarización. Suele ser normal en las distintas coagulopatías; sin embargo, es una prueba que puede ser útil en el diagnóstico de alteraciones cualitativas plaquetarias y en la enfermedad de von Willebrand. Durante años también se ha utilizado la prueba del torniquete para explorar la fragilidad vascular. Esta prueba debe considerarse en desuso, pues está muy limitada por su falta de especificidad y sensibilidad. La caracterización de las trombopatías congénitas exige la aplicación de un procedimiento específico de diagnóstico, como es el estudio de la agregación plaquetaria con diferen- tes agonistas. La ausencia de agregación plaquetaria a distintos inductores como el adenosindifosfato (ADP), adrenalina y colágeno es el rasgo que define a la tromboastenia de Glanzmann; mientras que el síndrome de Bernard-Soulier se caracteriza por la falta de aglutinación a la ristocetina con niveles plasmáticos normales de FvW. En la enfermedad de von Willebrand también existe una aglutinación anormal a ristocetina, pero a diferencia del síndrome de Bernard-Soulier hay una alteración adicional del FvW del plasma. Hace algunos años se ha incorporado una nueva metodología en un intento de facilitar el diagnóstico de esos cuadros, como es la prueba de adhesión plaquetaria a filtros específicos recubiertos de proteínas con capacidad adhesiva (PFA-100). Sin embargo, los resultados no han ratificado las expectativas generadas, y el PFA-100 solamente ha manifestado su mayor utilidad en el diagnóstico de la enfermedad de von Willebrand. Los estudios de agregación plaquetaria serán también útiles en la caracterización de otras trombopatías, como la enfermedad de almacenamiento plaquetario (storage pool disease [SPD]) donde la ausencia de segunda onda de agregación plaquetaria utilizando como agonistas el ADP y la adrenalina es característica de esa situación, hecho que también se observa en ciertas trombopatías adquiridas como son las que se presentan en todas las personas que están en tratamiento con ácido acetilsalicílico. En los últimos años se han incorporado las técnicas que identifican antígenos de superficie celular utilizando la citometría de flujo como herramientas diagnósticas rápidas, seguras y sencillas en la identificación de pacientes con anomalías de receptores plaquetarios, como es el caso de la tromboastenia de Glanzmann y del síndrome de BernardSoulier. Adicionalmente, las técnicas de citometría pueden identificar enfermedades de almacenamiento plaquetario usando la mepacrina como marcador de gránulos celulares. En estos casos, la microscopía electrónica es fundamental para establecer el diagnóstico definitivo. En un capítulo de esta monografía se abordan con más detalle los diferentes aspectos clínico-biológicos de las trombopatías. Coagulopatías Las pruebas rutinarias de coagulación están diseñadas para detectar alguna anormalidad de uno o más factores procoagulantes que participan en las vías enzimáticas de la coagulación sanguínea. Como pruebas rutinarias se incluyen los tiempos de tromboplastina parcial activado (TTPA), protrombina y trombina (tabla 2). Una correcta realización e interpretación de las pruebas de coagulación exige una cuidadosa extracción sanguínea y la mezcla inmediata de la sangre con anticoagulante citrato en su correcta proporción. Tiempo de tromboplastina parcial activado Se realiza añadiendo al plasma un activador de la fase de contacto que inicie la reacción de la vía intrínseca, como el caolín, en presencia de fosfolípidos y calcio. Esta prueba explorará toda la vía intrínseca y la vía final común. Su valor normal no excluye una deficiencia de los factores VII y XIII. Medicine. 2008;10(22):1457-64 1463 ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III) Tiempo de protrombina Se realiza al añadir un extracto tisular (FT) de mamífero o bien recombinante, enriquecido con calcio, al plasma. La presencia de FT activará al FVII que a su vez activará al FX siguiendo la secuencia de la vía final común de la coagulación sanguínea. Un tiempo de protrombina anormal sugiere una deficiencia de alguno de los siguientes factores: VII, X, V, II o fibrinógeno. Dado que esos factores de coagulación, a excepción del factor V, tienen su síntesis preferentemente en hígado, el tiempo de protrombina es una prueba especialmente útil y sencilla en la detección y seguimiento de cuadros de insuficiencia hepática (el factor V se afecta en la fase final de las hepatopatías y se usa para incluir al paciente en trasplante hepático). Tiempo de trombina Se realiza añadiendo al plasma directamente trombina. Su prolongación detectará anomalías cuantitativas o cualitativas del fibrinógeno, o la existencia de sustancias que impiden la acción de la trombina sobre su sustrato, o bien un importante trastorno en la polimerización de la fibrina, como son los casos de la presencia de heparina o de productos de degradación del fibrinógeno/fibrina, respectivamente. Dosificación de los factores de coagulación En muchas ocasiones, el dato necesario para diagnosticar un trastorno congénito de coagulación es la dosificación de la actividad funcional de los factores de coagulación, bien por métodos coagulométricos o por sustratos cromogénicos. Adicionalmente, la exclusión de anomalías moleculares en la mayor parte de las coagulopatías congénitas y en algunas adquiridas exige investigar el contenido antigénico de la proteína circulante, bien por métodos de inmunoprecipitación o de ELISA. La determinación del tiempo de protrombina utilizando tromboplastina de distinta procedencia es de utilidad en la detección y caracterización de variantes moleculares del factor IX y VII. Dosificación del factor von Willebrand El diagnóstico correcto de la enfermedad de von Willebrand, además de la realización de las pruebas rutinarias ya comentadas, exigirá la dosificación de la actividad funcional del factor VIII, el estudio de aglutinación plaquetaria con ristocetina y la determinación antigénica y funcional del FvW. El estudio de la adhesión plaquetaria a unos filtros determinados en la prueba PFA-100 ayuda también al diagnós- 1464 Medicine. 2008;10(22):1457-64 tico. La caracterización definitiva del subtipo de enfermedad se realizará con la identificación de la estructura multimérica del FvW, prueba que está disponible en determinados laboratorios de referencia. La identificación de un inhibidor circulante en plasma se pone de manifiesto cuando el tiempo de tromboplastina parcial activado del enfermo no se corrige tras la adición de plasma normal, tras un período de incubación a 37º C durante una o dos horas. La detección de productos de degradación del fibrinógeno/fibrina, junto con otros parámetros ya comentados, especialmente niveles de fibrinógeno, puede ser útil en el estudio de la coagulación intravascular diseminada o estados de hiperfibrinólisis. Por último, debemos indicar que con el notable aumento de los procedimientos diagnósticos introducidos por la biología molecular, una caracterización completa de las coagulopatías y trombopatías congénitas puede beneficiarse de esa metodología, así como en la identificación de familiares asintomáticos portadores de la anomalía. Bibliografía recomendada • Importante •• Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión Ensayo clínico controlado ✔ ✔ Guía de práctica clínica ✔ Epidemiología Greaves M, Watson HG. Approach to the diagnosis and manage✔•mentof mild bleeding disorders. J Thromb Haemost. 2007; 5 Supl 1:167-74. Quiroga T, Goycochea M, Panes O, Aranda E, Martínez C, Belmont S, et al. High prevalence of bleeders of unknown cause among patients with inherited mucocutaneous bleeding. A prospective study of 280 patients and 299 controls. Haematologica. 2007;92:292-6. Sramek A, Eikenboom JC, Briet E, Vandenbroucke JP, Rosendaal FR. Usefulness of patient interview in bleeding disorders. Arch Int Med. 1995;155:1409-15. Vicente V, Lozano ML, Rivera J, González-Conejero R, Martínez C, Corral J. Bases moleculares de las diátesis hemorrágicas congénitas y estados de trombofilia primaria. En: González de Buitrago JM, Medina Jiménez JM, editores. Patología molecular. McGraw-Hill/Interamericana; 2001. 193-216. ✔• ✔ Páginas web jaapa.com/issues/j20071201/articles/bleeding1207.htm www.hemophilia.org/NHFWeb/MainPgs/MainNHF.aspx?menuid=26&contentid=5&rptname=bleeding www.med.unc.edu/isth/ssc/collaboration/Bleeding_Type1_VWD.pdf www.medscape.com/viewarticle/573387 www.merck.com/mmpe/sec11/ch134/ch134b.html