WO2010060228A1 - Síntesis enantioselectiva de intermediarios beta-carbolinas asimétricos - Google Patents

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WO2010060228A1
WO2010060228A1 PCT/CL2009/000025 CL2009000025W WO2010060228A1 WO 2010060228 A1 WO2010060228 A1 WO 2010060228A1 CL 2009000025 W CL2009000025 W CL 2009000025W WO 2010060228 A1 WO2010060228 A1 WO 2010060228A1
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alkyls
alkenes
substituted
carboxy
halogens
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Application number
PCT/CL2009/000025
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English (en)
French (fr)
Inventor
Leonardo Santos
Marlene Espinoza Moraga
Nagula Shankarajah
Original Assignee
Universidad De Talca
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention corresponds to an improved synthesis of a series of asymmetric beta-carboline intermediates to obtain pyrrolo-quinolones with the ability to inhibit phosphodiesterase type 5 and increase the concentration of cGMP in fine cavernous tissue in vitro.
  • PDE phosphodiesterase
  • diseases related to PDE inhibitors are the treatment of male erectile dysfunction, female sexual dysfunction, cardiovascular disease, atherosclerosis, arterial disorder, thrombosis, coronary stenosis, angina pectoris, myocardial infarction, heart failure, ischemic heart disorder, hypertension, pulmonary hypertension, asthma and diabetic complications, among others.
  • male erectile dysfunction occurs when there is the inability to achieve or maintain an erection sufficient to achieve sexual contact. It is estimated that approximately 10% of the male population suffers from some degree of ED, where the incidence of this disorder increases with the age of the individual, so in the future such incidence will increase in the population as life expectancy and the average age increases.
  • Sildenafil (Viagra®) [5- (2-ethoxy-5- (4-methylpiperazin-l- ylsulphonyl) phenyl) -l-methyl -3-n-propyl-6, 7-dihydro-lH- ⁇ yrazolo (4, 3-d) pyrimidin-7-one] and its analogues, which have been described in US 5,250,534 and US 5,346,901 and their use for treating ED has been described in WO 94/28902.
  • the present invention relates to a new asymmetric synthesis of imines for producing beta-carboline derivatives, useful as a dominant intermediate for the synthesis of phosphodiesterase inhibitors using a new synthesis process with palladium or ruthenium hydride, and / or nickel boride. to reduce chiral intermediaries.
  • the invention also relates to the use of chiral chloroformate auxiliaries. for the asymmetric reduction and hydrogenation of imines to produce the beta-carboline derivatives and intermediates used in their preparation.
  • the present invention describes an efficient synthesis route in 5-6 steps for functional intermediates of PDE5 inhibitors of the pyrrolo-quinolone type.
  • the present invention can be applied at the industrial level being scalable due to its novel qualities, combined with an enormous operational simplicity of the process. Among the most outstanding features is its high diasteoselectivity and enantoselectivity based on a hydrogenation reaction with chiral auxiliaries.
  • the invention provides the enantiomeric synthesis of compounds capable of generating increased concentration of cGMP in penile tissue and corpora cavernosa, by inhibiting PDE, specifically PDE5.
  • the present invention comprises the synthesis of beta-carbolines, where an alternative synthesis route for PDE inhibitors, preferably PDE5, has been developed by obtaining key intermediates for the synthesis of said inhibitors.
  • the key intermediates respond to the compounds of formula (II), as for example in a preferred embodiment corresponds to the intermediate of formula 2.
  • PDE inhibitors comprise a tricyclic structure characteristic of pyrrolo-quinoline as described for the compound of formula (I), where for example a preferred embodiment corresponds to the compound of formula 1, where the intermediates of the invention are relevant in its preparation.
  • radicals can be selected from:
  • R3 can be selected from CH 3 ; H; alkyls or alkenes or alkynyl or carbonylalkyl, carbonylalkyl or lower carbonylalkyl; sulfates; phenyl substituted with alkyls, alkenes, halides, carboxy; pyridines and bipyridines substituted with alkyls, alkenes, halides, carboxy; benzyl substituted with alkyls, alkenes, halides, carboxy, carbamates, nitro, alkyls, alkenes, carboxy among others.
  • It can be selected from a bond, an alkyl or alkenyl or lower alkynyl or a heteroatom, phosphates, phosphites.
  • R4 may be selected from the group consisting of pyridines and bipyridines substituted with alkyls, alkenes, halides, carboxy, chlorobenzyls substituted with alkyls, alkenes, halides, carboxy, carbamates, nitro; chlorine alkyls; benzyl substituted with alkyls, alkenes, halides, carboxy, carbamates, nitro; alkyls; alkenes carboxy, chloro alkyls; chlorine alkenes; acid chloride; H, halogens, hydroxy, carboxyl, oxo, nitro, alkyls or alkenes or alkyls or carbonylalkyl or carbonylalkyl or carbonylalkyl or lower arylalkyl, heteroaryl, heterocycloalkyl substituted or not; Boc, Bn, substituted or not substituted phenyl or benzyl, phenylsulfonyl, naph
  • Rl, R2, R3, R4, R5, can be selected from:
  • radicals can be selected from:
  • R3 can be selected from CH 3 ; H; alkyls or alkenes or alkynyl or carbonylalkyl, carbonylalkyl or lower carbonylalkyl; sulfates; phenyl substituted with alkyls, alkenes, halides, carboxy; pyridines and bipyridines substituted with alkyls, alkenes, halides, carboxy; benzyl substituted with alkyls, alkenes, halides, carboxy, carbamates, nitro, alkyls, alkenes, carboxy among others.
  • Rl, R2, R3, R5, can be selected from:
  • the compounds of formula (I) and intermediates of formula (II) are selected as the compounds of formula 1 and 2 respectively.
  • Another embodiment of the present invention corresponds to the method of synthesis of both PDE inhibitors, preferably PDE5, and intermediates described above that conform to the description of the compounds of formula (I) and (II) respectively.
  • the synthesis method has a high diasteoselectivity and enantoselectivity, which shows an improved efficiency in terms of the specific production of the preferred enantomers.
  • the synthesis process according to the present invention improves the amount of the intermediates described above, obtaining a yield greater than 60%, preferably over 75%, more preferably over 90%, and preferably over 99% of the enantomer. favorite. Which improves the total amount of the final product obtained over 200% compared to the methods described in the state of the art.
  • the foregoing means that the present invention does not require the racemic separation or resolution of intermediaries or final products to improve synthesis efficiency.
  • auxiliaries are selected from 8-phenyl menthol, menthol chloroformate, abietane chloroformate, ciperenoic acid chloroformate, chloroformate trans-phenylcyclohexanol, and ferruginol chloroformate to obtain said pyrroloquinolone, which are described in Figure 1.
  • radicals Rl, R3 and R5 have been considered as H, while the radical R2 has been selected as indicated in the figure and, in a preferred embodiment, the chloroformates that have been chosen indicate, in relation to the selection of R *.
  • the precursors of formula 6 are transformed with the chloroformates in compounds of formula 11, subsequently to compounds of formula 12 and finally to intermediates of formula (II), as the preferred compound of formula 2 indicated in Figure 2.
  • the invention also comprises a method for obtaining PDE inhibitors and intermediates, which respond to the structure of the compounds of formula (I) and / or (II), respectively, by a process that does not require a racemic separation of the final products to obtain significant enrichment in the enantomer of interest.
  • the transformation of intermediaries of formula (II) to PDE inhibitors of formula (I) can be carried out according to the conditions commonly known to a person skilled in the art, which are described in the state of the art, such as that reference is made in the present application, as is the case of WO 2004/000842 and US 2007/0015798, which are cited herein by reference.
  • the present invention also comprises a modification for obtaining inhibitor compounds of formula (I) from intermediates of formula (II) •
  • Chlorides are preferably used as precursors and the Buchwald-Hartwig reaction catalyzed PdCl 2 and ionic liquids such as [bmim] Z (where Z can be selected from PFg, CF 3 CO 2 , BF 4 , InCl 4 , BPh 4 ).
  • the introduction of YR 4 into (II) can be obtained through chlorine pyridines and bipyridines substituted with alkyls, alkenes, halides, carboxy ,.
  • the obtaining of compound 6 and derivatives thereof, according to figure 2 will be carried out according to the conditions and steps commonly known to a person skilled in the art, which are described in the state of art, like the one referred to in this application and which is incorporated herein by reference. From the compound 6 and derivatives thereof, modifications in the synthesis are incorporated according to the above described, where chiral auxiliaries of chloroformate
  • the transformation of compound 6 to compound 11 is carried out at room temperature, preferably between 15 to 40 degrees, for a time between 15 to 300 minutes, preferably between 30-60 minutes. Then the temperature is lowered below 0 ° C, preferably less than -20 0 C, more preferably less than -50 ° C and so preferred about -80 0 C.
  • a reduction is performed with Pd-H temperatures between 0 ° C and room temperature, for a time between 1 to 24 hours, preferably between 1 to 12 hours, preferably about 2-3 hours.
  • reducing reagents are used, for example selected from PdCl 2 / Et 3 SiH, NaCNBH 3 , RuCl 2 / HCO 2 H: Et 3 N in the presence of CH 2 C1 2 / THF, CH 2 Cl 2 , MeCN as solvents .
  • the compounds of formula 11 are transformed to compounds of formula 12.
  • the reaction is carried out at room temperature as described above, where crown ethers are used, in an oxidizing medium, preferably a crown 18-6 or equivalent.
  • the reaction is carried out between 1 to 30 h, preferably between 2 and 20 h, and preferably between 3 and 16 equivalents of the oxidizing agent, preferably Na 2 O 2 , with respect to an equivalent of the crown ether.
  • compound 12 is transformed into the compound of formula (II), preferably the compound of formula 2, by an acid treatment, at elevated temperature, of reference under reflux conditions, for a period of time greater than 10 h, preferably between 12 and 20, more preferably around 15 h.
  • Example 1 Reduction mediated by chiral auxiliaries.
  • a retro-synthesis analysis based on the structure of the compound of formula 1 and the characteristics of the reduction mediated by chiral auxiliaries as a key step ( Figure 4)
  • chiral auxiliaries such as (alpha) -phenylmethyl chloroformate (10a) and trans-phenylcyclohexyl (10b), described in Figure 2, were used according to the above.
  • the in situ formation of the corresponding N-acyliminium ion (11 a, b) was attempted by the addition of chloroformate of the chiral auxiliaries to compound 6 at room temperature. The temperature was decreased to -78 0 C and proceeded to a reduction with Pd-H using PdCl 2 / Et 3 SiH protocol according to Sakaitani et al., 1990.
  • R * 8-fenümentila, (10a) ⁇ ra ⁇ s-fenildclohexanoilal, (10b)
  • B chiral auxiliary, CH 2 Cl 2 , rt, 30 min., Then NaCNBH 3 / THF, -78 ° C, 1 hr .
  • C chiral auxiliary, CH 2 Cl 2 , rt, 30 min., Then NaBH / THF, 0 0 C, -rt, Ih
  • D auxiliary chiral, CH 2 Cl 2 , rt, 30 min., then RuC12 and HC02H: Et3N (5: 2, v / v), O 0 C, 12h.
  • Example 2 Reduction mediated by chiral auxiliaries.
  • the intermediate for the synthesis of S- (-) -quinolactacin B was also obtained using the methodology described in example 1. In the present case, a high yield was obtained, with enantiomeric excesses of the order of> 94% usa
  • the imine of formula 6 was obtained in 75% yield from dihydrobenzo [b] furan-5-carboxylic acid of formula 3 and tryptamine using EDC / HOBtl which provided the corresponding amine of formula 5 followed by a Bischler-Napieralsky cyclization. .
  • the next step was to introduce the asymmetry required by the asymmetric hydrogenation reaction of Noyori, where p-cimeno-Ru (II) complexes of certain chiral 1,2-diamines are used, plus a azeotropic mixture of formmium-triethylamine acid as a reducer.
  • Noyori reduction of the imine of formula 6 was performed with a preformed complex of

Abstract

Se describe una nueva síntesis asimétrica de iminas para producir derivados beta-carbolina, útiles como intermediario dominante para la síntesis de inhibidores de fosfodiesterasa usando un nuevo proceso de síntesis con hidruro de paladio, rutenio y/o borato de níquel para reducir intermediarios quiral. También se describe el uso de auxiliares quirales de cloroformatos para la reducción y la hidrogenación asimétricas de iminas para producir los derivados beta-carbolina e intermediarios usados en su preparación.

Description

SÍNTESIS ENANTIOSELECTIVA DE INTERMEDIARIOS BETA-CARBOLINAS ASIMÉTRICOS
La presente invención corresponde a una sintesis mejorada de una serie de intermediarios beta-carbolina asimétricos para obtener pirrolo-quinolonas con la capacidad de inhibir la fosfodiesterasa tipo 5 y aumentar la concentración del cGMP en tejido cavernoso fino in vitro.
TÉCNICA ANTERIOR
Los derivados sustituidos de pirrolopiridinone son conocidos como inhibidores de fosfodiesterasa (PDE, de la palabra inglesa, Phosphodiesterase) , útiles para el tratamiento de enfermedades y condiciones relacionadas con inhibidores de fosfodiesterasa . Entre las enfermedades relacionadas con inhibidores de PDE se encuentran el tratamiento de disfunción eréctil masculina, disfunción sexual femenina, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, desorden arterial, trombosis, estenosis coronaria, angina pectoris, infarto al miocardio, falla cardiaca, desorden isquémico cardiaco, hipertensión, hipertensión pulmonar, asma y complicaciones diabéticas, entre otras. En particular la Disfunción Eréctil masculina (DE) ocurre cuando existe la incapacidad de lograr o mantener una erección suficiente para concretar un contacto sexual. Se estima que aproximadamente el 10% de la poblaron masculina sufre de algún grado de DE, donde la incidencia de este trastorno aumenta con la edad del individuo, por ello en el futuro dicha incidencia aumentará en la población en la medida que las expectativas de vida y la edad promedio aumente.
Uno de los compuestos inhibidores de la PDE ampliamente usados, principalmente para el tratamiento de la DE es el Sildenafil (Viagra®) [5- (2-ethoxy-5- (4-methylpiperazin-l- ylsulphonyl) phenyl) -l-methyl-3-n-propyl-6, 7-dihydro-lH-ρyrazolo (4, 3-d) pyrimidin-7-one] y sus análogos, los cuales han sido descritos en US 5.250.534 y US 5.346.901 y su uso para tratar DE se ha descrito en WO 94/28902. Estudios demuestran que el mecanismo de acción de Sildenafil y sus análogos es mediante la inhibición de la enzima PDE tipo 5 (PDE5) que incrementa el GMPc inducido por oxido nítrico (Brook, 2000) . Este tipo de compuestos fue inicialmente estudiado para el tratamiento de la angina (Corbin y cois., 1999), luego se comprobó su efectividad para tratar la ED. A pesar de su efectividad, ciertos datos clínicos sugieren que la ingesta de dicho compuesto genera efectos secundarios como dolor de cabeza, nauseas, enrojecimiento cutáneo y alteraciones visuales (Gresser y cois., 2002) . Por otro lado, Sildenafil y otros inhibidores de PDE5 son contraindicados para pacientes que toman nitratos o donadores de NO-, debido a que se observa una disminución en la presión sanguínea después de co-administrarse ambos compuestos (Kloner, 2000) . A la vez, se han descrito otras moléculas con la capacidad de inhibir PDE5 y para distintas aplicaciones y trastornos, es el caso de los derivados de pirroloquinolonas tetraciclicas (WO 95/19978; EP 1448562; EP 0740668; US 6.784.179; US 6.369.059; US 6.143.746; US 6.127.542; US 6.025.494; US 5.859.009); 9H-pirrolo- [3, 4-b] quinolin-9-onas (DE 2803541; US 4.235.907) y la síntesis de derivados triciclicos de quinolonas (Garinaux y cois., 1997) Se han reportado diversas maneras de sintetizar compuestos inhibidores de PDE, como es el caso de la reducción catalítica de iminas y carbonilos en compuestos heterociclos de Ryoji Noyori, pionero en la síntesis asimétrica, donde podia predecir el resultado de la reducción en caso de querer isómeros R o S.
Por otro lado, en la publicación de Willemsens y cois, 2006, se divulga el procedimiento de preparación de (3R) -3- (2,3- dihidro-l-benzofuran-5-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-9H-pirrolo [3, 4- b] quinolin-9-ona donde se hace reaccionar una 1- (2, 3-dihidro- benzofuran-5-il) -2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-β-carbolina de fórmula (6) con bencilcloroformato, trietilamina y etilacetato para llegar a obtener 3- (2, 3-dihidro-benzofuran-5-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidro-pirrolo [3, 4-b] quinolin-9-ona (10) como se muestra a continuación .
Figure imgf000004_0001
En la patente US 2007/0015798 se describe un proceso para la síntesis a gran escala de compuestos derivados de (3R)- 3- (2, 3-dihidrobenzofuran-5-il) -1,2,3, 4-tetrahidro-pirrolo [3, 4- b] quinolin-9-ona e intermediarios claves usados para la preparación de benzofuranil pirroloquinolonas, describiendo una reacción entre 1- (2, 3-dihidro-benzofuran~5-il) -2, 3, 4, 9- tetrahidro-lH-β-carbolina con MeOH/EtOAc para dar el intermediario (4) -como se muestra a continuación- el cual se hace reaccionar con bromometilbenceno en K2CO3 y CH2CI3 para dar 2-Bencil-l- (2, 3-dihidro-benzofuran-5-il) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH- β-carbolina (7) . No obstante, el proceso no es estereoselectivo, toda vez que parte de la resolución de la mezcla racémica del compuesto 4.
Figure imgf000005_0001
De forma equivalente, en WO 2004/000842 y EP 1534707 se describe el procedimiento de preparación de compuestos 2-bencil- 3- (2, 3-dihidrobenzofuran-5-il) -2, 4-dihidropirrolo [3, 4- b] quinolin-9-ona en el cual se utiliza como material de partida compuestos derivados de 2, 4-dihidropirrolo [3, 4-b] quinolin-9-ona que está sustituido en la posición 2 por un grupo arilo, como se muestra a continuación.
Figure imgf000005_0002
Finalmente, en los documentos Shankaraiah y cois (2008) y Santos (2003) describen síntesis asimétricas para la incorporación de quiralidad en las moléculas. Asi también, Jiang y cois (2004) describen la síntesis de pirroloquinolonas tetraciclicas fusionadas en cuatro pasos. El. documento de Jiang y cois. (2003) describe una alternativa a la reacción de Winterfeldt mediante el empleo de superóxido de potasio (KO2) de acuerdo a la siguiente reacción:
Figure imgf000006_0001
Los documentos de Li y cois. (2005), Lemaire y cois. (2007), Tsuji y cois. (2003) y Jiang y cois. (2002), realizan la síntesis de moléculas diasteroseletivamente empleando la reacción de Pictet-Spenger y (y/o) la reacción de Winterfeldt. Es decir, el estado del arte divulga diferentes procesos de síntesis enantoselectiva de compuesto del tipo 3- (2, 3-dihidro- benzofuran-5-il) -1, 2,3, 4-tetrahidro-pirrolo [3, 4-b] quinolin-9- ona, no obstante ninguno es equivalente al menciona en la presente invención.
Las metodologías previas para la síntesis de pirrol- quinolonas, empleaban la resolución de la mezcla racémica de beta-carbolinas mediante la separación quiral de las sales y complejos. En estas condiciones el rendimiento del proceso puede llegar solamente al 50% del producto final. Considerando que la quiralidad de las moléculas es importante en varios campos, como es el caso de la medicina, aun existen pocas metodologías que realicen una aproximación estereoselectiva para la obtención de los productos finales.
DIVULGACIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona con una nueva síntesis asimétrica de iminas para producir derivados beta- carbolina, útiles como intermediario dominante para la síntesis de inhibidores de fosfodiesterasa usando un nuevo proceso de síntesis con de hidruro de paladio o rutenio, y/o boruro de níquel para reducir intermediarios quiral. La invención también se relaciona con el uso de auxiliares quirales de cloroformatos para la reducción y la hidrogenación asimétricas de iminas para producir los derivados beta-carbolina e intermediarios usados en su preparación.
La presente invención describe una ruta de sintesis eficiente en 5-6 pasos para intermediarios funcionales de inhibidores de PDE5 del tipo pirrolo-quinolonas . La presente invención puede ser aplicada a nivel industrial siendo escalable debido a sus novedosas cualidades, combinado con una enorme simpleza operacional del proceso. Entre las características más sobresalientes se encuentra su alta diasteroselectividad y enantoselectividad basada en una reacción de hidrogenación con auxiliares quirales.
Además, la invención provee la sintesis enantiomérica de compuestos capaces de generar el aumento de la concentración de GMPc en tejido peneano y cuerpo cavernoso, mediante la inhibición de la PDE, específicamente PDE5.
MEJOR MANERA DE REALIZAR LA INVENCIÓN
La presente invención comprende la sintesis de beta- carbolinas, donde se ha desarrollado una ruta de sintesis alternativa para inhibidores de PDE, de preferencia PDE5, mediante la obtención de intermediarios claves para la sintesis de dichos inhibidores. Los intermediarios claves responden a los compuestos de fórmula (II), como por ejemplo en una modalidad preferida corresponde al intermediario de fórmula 2. Por otro lado, los inhibidores de PDE comprenden una estructura triciclica característica de pirrolo-quinolina como la descritas para el compuesto de fórmula (I), donde por ejemplo una modalidad preferida corresponde al compuesto de fórmula 1, donde los intermediarios de la invención son relevantes en su preparación.
Entonces, la presente invención se relaciona con compuestos inhibidores de PDE de fórmula (I)
Figure imgf000008_0001
donde los radicales pueden ser seleccionados entre:
Rl es seleccionado desde el grupo consistente de H; =0, carboxilo, ciano, amino, halógenos, alquilos o alquenos o alquenilos o alcoxis o alquilaminos inferiores entendiendo como inferiores C1-C6 estando estos sustituidos o no de preferencia con halógenos, ciano, amino, hidroxi entre otros; -C (0) -alquilo
Cl-Cβ, -C(0)-alcoxi C1-C6, -C (0) -NH-alquilamino Cl-Cβ, -C(O)- NH2. R2 es seleccionado del grupo consistente en H, =0, carboxilo, ciano, amino, halógenos, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilos o alquenos o alquenilos o alcoxis o alquilaminos Cl-ClO estando estos sustituidos o no de preferencia con halógenos, ciano, amino, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi entre otros; piridinas y bipiridinas sustituidas con alquilos, alquenos, haluros, carboxi; benzilas sustituidas con alquilos, alquenos, haluros, carboxi, carbamatos, nitro, alquilos, alquenos, carboxi; cicloalquilos o heteroarilos o heterocilcoalquilos sustituidos o no con 0, S, P, halógenos, ciano, amino, hidroxi, arilo, alquilos o alquenos o alquenilos o alcoxis o alquilaminos inferiores, trifluorometilo, trifluorometoxi entre otros .
R3 puede ser seleccionado entre CH3; H; alquilos o alquenos o alquinilos o carbonilalquilos, carbonilalquenos o carbonilalquinilos inferiores; sulfatos; fenilos sustituidos con alquilos, alquenos, haluros, carboxi; piridinas y bipiridinas sustituidas con alquilos, alquenos, haluros, carboxi; benzilos sustituidas con alquilos, alquenos, haluros, carboxi, carbamatos, nitro, alquilos, alquenos, carboxi entre otros.
Y puede ser seleccionado entre un enlaces, un alquilo o alquenilo o alquinilo inferior o un heteroátomo, fosfatos, fosfitos.
R4 puede ser seleccionado del grupo consistente de piridinas y bipiridinas sustituidas con alquilos, alquenos, haluros, carboxi, clorobenzilas sustituidas con alquilos, alquenos, haluros, carboxi, carbamatos, nitro; cloro alquilos; benzilos sustituidos con alquilos, alquenos, haluros, carboxi, carbamatos, nitro; alquilos; alquenos; carboxi, cloro alquilos; cloro alquenos; cloruro de ácidos; H, halógenos, hidroxi, carboxilo, oxo, nitro, alquilos o alquenos o alquinilos o carbonilalquilos o carbonilalquenos o carbonilalquinilos o arilalquilos inferiores, heteroarilo, heterocicloalquilo sustituidos o no; Boc, Bn, fenil o bencil sustituidos o no, fenilsulfonil, naftil.
R5 puede ser entre 1 a 4 radicales iguales o diferentes, seleccionados entre H, =0, carboxilo, ciano, amino, halógenos, trifluorometilo, trifluorometoxi, alguilos o alquenos o alguenilos o alcoxis o alquilaminos Cl-ClO estando estos sustituidos o no de preferencia con halógenos, ciano, amino, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi .
Adicionalmente a las descripciones anteriores, Rl, R2, R3, R4, R5, pueden ser seleccionados entre:
Figure imgf000010_0001
Además la presente invención se relaciona con compuestos intermediarios de fórmula (II)
Figure imgf000010_0002
Donde los radicales pueden ser seleccionados entre:
Rl es seleccionado desde el grupo consistente de H/ =0, carboxilo, ciano, amino, halógenos, alquilos o alquenos o alquenilos o alcoxis o alquilaminos inferiores entendiendo como inferiores Cl-Cβ estando estos sustituidos o no de preferencia con halógenos, ciano, amino, hidroxi entre otros; -C (0) -alquilo C1-C6, -C(0)-alcoxi C1-C6, -C (O) -NH-alquilarαino C1-C6, -C(O)- NH2.
R2 es seleccionado del grupo consistente en H, =0, carboxilo, ciano, amino, halógenos, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilos o alquenos o alquenilos o alcoxis o alquilaminos Cl-ClO estando estos sustituidos o no de preferencia con halógenos, ciano, amino, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi entre otros; piridinas y bipiridinas sustituidas con alquilos, alquenos, haluros, carboxi; benzilas sustituidas con alquilos, alquenos, haluros, carboxi, carbamatos, nitro, alquilos, alquenos, carboxi; cicloalquilos o heteroarilos o heterocilcoalquilos sustituidos o no con 0, S, P, halógenos, ciano, amino, hidroxi, arilo, alquilos o alquenos o alquenilos o alcoxis o alquilaminos inferiores, trifluorometilo, trifluorometoxi entre otros.
R3 puede ser seleccionado entre CH3; H; alquilos o alquenos o alquinilos o carbonilalquilos, carbonilalquenos o carbonilalquinilos inferiores; sulfatos; fenilos sustituidos con alquilos, alquenos, haluros, carboxi; piridinas y bipiridinas sustituidas con alquilos, alquenos, haluros, carboxi; benzilos sustituidas con alquilos, alquenos, haluros, carboxi, carbamatos, nitro, alquilos, alquenos, carboxi entre otros.
R5 puede ser entre 1 a 4 radicales iguales o diferentes, seleccionados entre H, =0, carboxilo, ciano, amino, halógenos, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilos o alquenos o alquenilos o alcoxis o alquilaminos Cl-ClO estando estos sustituidos o no de preferencia con halógenos, ciano, amino, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi.
Adicionalmente, Rl, R2, R3, R5, pueden ser seleccionados entre:
Figure imgf000012_0001
En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de fórmula (I) e intermediarios de fórmula (II) son seleccionados como los compuestos de fórmula 1 y 2 respectivamente .
Figure imgf000012_0002
Otra modalidad de la presente invención corresponde al método de síntesis tanto de los inhibidores de PDE, de preferencia PDE5, como de los productos intermediarios descritos anteriormente que se ajustan a la descripción de los compuestos de fórmula (I) y (II) respectivamente. El método de síntesis presenta una alta diasteroselectividad y enantoselectividad, lo cual da cuenta de una eficiencia mejorada en cuanto a la producción especifica de los enanteomeros de preferencia. El proceso de síntesis conforme a la presente invención mejora la cantidad de los intermediarios anteriormente descritos, obteniendo un rendimiento superior al 60%, de preferencia sobre un 75%, más preferentemente sobre un 90%, y de manera preferida sobre un 99% del enanteomero preferido. Lo cual mejora la cantidad total del producto final obtenido sobre un 200% comparado con los métodos descritos en el estado del arte. Lo anterior significa que la presente invención no requiere la separación racémica o resolución de los intermediarios ni de los productos finales para mejorar la eficiencia de la síntesis.
La eficiencia anteriormente descrita se logra debido a que la presente invención divulga el empleo de auxiliares quirales de cloroformato, de preferencia dichos auxiliares se seleccionan entre de 8-fenil-mentol, cloroformato de mentolila, cloroformato de abietano, cloroformato de ácido ciperenoico, cloroformato de trans-fenilciclohexanol, y cloroformato de ferruginol para obtener dicha pirroloquinolona, los cuales se describen en la figura 1.
Figure imgf000013_0001
cloroformato de cloroformato de cloroformato de cloroformato de cloroformato de cloroformato de 8-fenilmentolila mentolila acido ciperenoico
Figure imgf000013_0002
Figura 1
Estos auxiliares quirales son empleados en la obtención de los compuestos inhibidores de PDE de fórmula (I) , fundamentalmente para la obtención de los intermediarios de fórmula (II) de acuerdo a la presente invención. Estos intermediarios de fórmula (II) son un elemento clave para la síntesis diasteroselectiva y enantoselectiva de los inhibidores de PDE de la presente invención. Dicho proceso simbólicamente se representa en una modalidad preferida en la figura 2, donde compuestos de fórmula 6, precursores de los compuestos de fórmula (I) y (II), son transformados con cloroformatos como los anteriormente descritos. Sólo para efectos didácticos y de simpleza, los radicales Rl, R3 y R5 se han considerado como H, mientras que el radical R2 se ha seleccionado como se indica en la figura y, en una modalidad preferida, se ha optado por los cloroformatos que se indican, en relación a la selección de R*. Los precursores de fórmula 6 son transformados con los cloroformatos en compuestos de fórmula 11, posteriormente a compuestos de fórmula 12 y finalmente a compuestos intermediarios de fórmula (II), como el compuesto preferido de fórmula 2 indicado en la figura 2.
Figure imgf000014_0001
Figura 2
En consecuencias, la invención también comprende un método para la obtención de inhibidores de PDE e intermediarios, que responden a la estructura de los compuestos de fórmula (I) y/o (II), respectivamente, mediante un proceso que no requiere una separación racémica de los productos finales para obtener enriquecimiento significativo en el enanteomero de interés. La transformación de intermediarios de fórmula (II) a inhibidores de PDE de fórmula (I), se puede realizar conforme a las condiciones habitualmente conocidas para un experto en el arte, las cuales se encuentran descritas en el estado del arte, como aquel que se hace referencia en la presente solicitud, como es el caso de WO 2004/000842 y US 2007/0015798 que se citan aqui como referencia. Sin embargo, la presente invención también comprende una modificación para la obtención de compuestos inhibidores de fórmula (I) a partir de intermediarios de fórmula (II) • En una modalidad preferida, en la última etapa del proceso la introducción de los radicales, de acuerdo al esquema de la figura 3 por reacciones con microondas, etapa 1 de la Figura 3. De preferencia se emplean cloruros como precursores y la reacción de Buchwald-Hartwig catalizada PdCl2 y líquidos iónicos como [bmim] Z (donde Z puede ser seleccionada entre PFg, CF3CO2, BF4, InCl4, BPh4) . La introducción de Y-R4 en (II) puede ser obtenida a través de cloro piridinas y bipiridinas sustituidas con alquilos, alquenos, haluros, carboxi,. clorobenzilas sustituidas con alquilos, alquenos, haluros, carboxi, carbamatos, nitro; cloro alquilos; benzilos sustituidos con alquilos, alquenos, haluros, carboxi, carbamatos, nitro; alquilos; alquenos; carboxi, cloro alquilos; cloro alquenos; cloruro de ácidos; H, halógenos, hidroxi, carboxilo, oxo, nitro, alquilos o alquenos o alquinilos o carbonilalquilos o carbonilalquenos o carbonilalquinilos o arilalquilos inferiores, heteroarilo, heterocicloalquilo sustituidos o no; Boc, Bn, fenil o bencil sustituidos o no, fenilsulfonil, naftil, fueron introducidos .
Figure imgf000015_0001
:n :
Figura 3
De acuerdo a la presente invención, la obtención del compuesto 6 y derivados del mismo, conforme a la figura 2, se realizar de acuerdo a las condiciones y etapas habitualmente conocidas para un experto en el arte, las cuales se encuentran descritas en el estado del arte, como aquel que se hace referencia en la presente solicitud y que se incorpora aqui como referencia. A partir del compuesto 6 y derivados del mismo, se incorporan modificaciones en la síntesis conforme a lo anteriormente descrito, donde se emplean auxiliares quirales de cloroformato . La transformación del compuesto 6 al compuesto 11 se realiza a temperatura ambiente, de preferencia entre 15 a 40 grados, por un tiempo entre 15 a 300 minutos de preferencia entre 30-60 minutos. Luego la temperatura se disminuye a menos de 0°C, de preferencia menos de -200C, más preferentemente menos de -50°C y de manera preferido alrededor de -800C. Posteriormente se realiza una reducción con Pd-H a temperaturas entre 0°C y la temperatura ambiente, por un tiempo entre 1 a 24 horas, de preferencia entre 1 a 12 h, de manera preferente alrededor de 2-3 horas. De manera preferida se emplean reactivos reductores, por ejemplo seleccionados entre PdCl2/Et3SiH, NaCNBH3, RuCl2/HCO2H: Et3N en presencia de CH2C12/THF, CH2Cl2, MeCN como solventes.
Obtenido el compuesto de fórmula 11, se procede a transformar los compuestos de fórmula 11 a compuestos de fórmula 12. La reacción se realiza a temperatura ambiente como se ha descrito anteriormente, donde se emplean éteres corona, en un medio oxidante, de preferencia una corona 18-6 o equivalentes. La reacción se ejecuta entre 1 a 30 h, de preferencia entre 2 y 20 h, y de manera preferida entre 3 y 16 equivalentes del agente oxidante, de preferencia Na2O2, respecto de un equivalente del éter corona.
Finalmente, el compuesto 12 se transforma en el compuesto de fórmula (II), de preferencia el compuesto de fórmula 2, mediante un tratamiento ácido, a temperatura elevada, de referencia en condiciones de reflujo, por un periodo de tiempo superior a 10 h, de preferencia entre 12 y 20, más preferentemente alrededor de 15 h.
El proceso anteriormente descrito corresponde a una explicación del proceso general empleando compuestos específicos, lo cual no pretende restringir la invención ni acotar el alcance de la misma.
Ejemplo 1. Reducción mediada por auxiliares quirales. Para la obtención del intermediarios de fórmula II, de manera preferida el compuesto de fórmula 2, se procedió a un análisis de retro-sintesis en base a la estructura del compuesto de fórmula 1 y las características de la reducción mediada por auxiliares quirales como etapa clave (Figura 4)
Figure imgf000017_0001
Figura 4
Para obtener la imina de fórmula 6 se dispuso del ácido dihidrobenzo [b] furano-5-carboxilico de fórmula 3 y triptamina usando EDC/HOBt, lo cual proporcionó la amida correspondiente de fórmula 5 seguido por una ciclación de
Bischler-Napieralsky, de acuerdo a la figura 5.
Figure imgf000017_0002
Para asegurar el adecuado centro estereogénico en la dihidro β-carbolina se usaron auxiliares quirales como cloroformato de (alfa) -fenilmetilo de (10a) y trans- fenilciclohexilo (10b), descrito en la figura 2. De acuerdo a lo anterior, de esta forma se procuró la formación in situ del correspondiente ion N-aciliminium (11 a,b) mediante la adición de cloroformato de los auxiliares quirales al compuesto 6 a temperatura ambiente. La temperatura fue disminuida a -78 0C y se procedió a una reducción con Pd-H usando el protocolo PdCl2/Et3SiH de acuerdo a Sakaitani y cois., 1990. Como se muestra en la Tabla 1, el rendimiento con lia es del 85% y con llb es del 78%, lineas 1 y 2 respectivamente. Se aplicó el mismo protocolo con NaCNBH3 (90 y 87% de rendimiento respectivamente para lia y 11b, lineas 3 y 4 Tabla 1) en CH2CI2/THF (2:1) como solvente a temperatura ambiente. Por otro lado, al emplear NaBH4 en CH2C12/THF (2:1) realizando la reacción entre 0 0C y temperatura ambiente por 2 h, se obtuvo un rendimiento de 90 y 82% para lia y 11b respectivamente, lineas 5 y 6 de Tabla 1. Finalmente, al emplear como reductor RuCl2 y HCC>2H:Et3N se obtuvo un rendimiento de 85-97% dependiendo del agente auxiliar que se emplee, lineas 7 y 8. Todas las rotaciones ópticas fueron tomadas con los auxiliares quirales Pd-H; con NaCNBH3; con NaBH4; y con Ni2B, respectivamente, las que corresponden a los siguientes valores obtenidas con auxiliar quiral, los cuales son lia [α]D -14,0 (c=l,0, MeOH), 11b [α]D - 44,1 (C=MeOH) con Pd-H; lia [α]D -34,25 (c=l,0, MeOH), 11b [α]D - 19,5 (c=l, 0. MeOH) con NaCNBH3 y lia [α]D -24,5 (c=l,0, MeOH), 11b [α]D -50,6 (c=l,0, MeOH) con NaBH4, respectivamente
La configuración de dichos compuestos fueron determinada como (R) después que el auxiliar quiral fuera retirado usando HC1/CHC13 (6 M) entregando (+) -7 con rendimiento de 89%, [α] D +46.9 (c = 1.0, MeOH) y el ee% (Exceso de enanteomero) para (+)-7 fue 99% ee fue determinado por HPLC, lo anterior esta en concordancia con (R)-(+)-7. El análisis de exceso enanteomérico fue realizado con HPLC usando una columna ChiralPack. Después de la desprotección de (R)-IIb obtenido mediante reducción de 6 usando 10b y NaBH4, se observó (+)-7 con [α]D +26 (C=O, 04, MeOH) .
Los resultados de este ejemplo mostrados en la Tabla 1, revelan que la razón de solvente más eficiente para obtener los productos deseados es CH2CI2/THF (2:1) . Además, con el método de la invención se obtienen rendimientos sobre 90% cuando la reacción se realiza con NaBH4 a temperatura ambiente y disminuye el ee% a 52% y 44% en presencia de lia o 11b respectivamente. Además que los auxiliares quirales se recuperaron en un tasa superior al 90% de preferencia mayor al 95%, sin disminuir la rotación óptica. A la vez, la selectividad obtenida con el auxiliar quiral en la reducción del compuesto 6 fue racionalizado mediante el estado de transición descrito en la figura 6, el cual está en concordancia con la reducción del ion N-aciliminium 13 a través de su Si-face.
Figure imgf000019_0001
R* = 8-fenümentila, (10a) íraπs-fenildclohexanoilal, (10b)
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000019_0003
Figura 6
Tabla 1
Figure imgf000019_0004
aRendimiento obtenido. bExceso de enanteomero (ee%) calculado por HPLC. CA: auxiliar quiral, CH2CI2, rt, 30 min., luego PdCl2/Et3SiH, -78°C, 1 h. ; B: auxiliar quiral, CH2Cl2, rt, 30 min., luego NaCNBH3/THF, -78°C, 1 hr.; C: auxiliar quiral, CH2Cl2, rt, 30 min., luego NaBH/THF, 00C, -rt, Ih; D: auxiliar quiral, CH2Cl2, rt, 30 min., luego RuC12 y HC02H:Et3N (5:2, v/v) , O0C, 12h.
Ejemplo 2. Reducción mediada por auxiliares quirales. En una modalidad de la presente invención, el intermediario para la síntesis de la S- (-) -quinolactacina B también fue obtenida empleándose la metodología descrita en el ejemplo 1. En el presente caso se obtuvo un rendimiento elevado, con excesos enantioméricos del orden de >94% ee.
Figure imgf000020_0001
[I) (2) (3)
Figura 7
Ejemplo comparativo. Reacción de hidrogenación asimétrica de Noyori .
La imina de fórmula 6 fue obtenida con un rendimiento del 75% desde el ácido dihidrobenzo [b] furano-5-carboxilico de fórmula 3 y triptamina usando EDC/HOBtl cual proporcionó la amina correspondiente de fórmula 5 seguido por una ciclación de Bischler-Napieralsky . Habiendo preparado la imina de fórmula 6, la siguiente etapa consistió en introducir la asimetría requerida mediante la reacción de hidrogenación asimétrica de Noyori, donde se emplean complejos de p-cimeno-Ru (II) de ciertas 1,2-diaminas quirales, más una mezcla azeotrópica de ácido fórmio-trietilamina como reductor. La reducción de Noyori de la imina de fórmula 6 se realizó con un complejo preformado de
(S, S) -TsDPEN-Ru (II) en DMF y una mezcla de HCO2H-Et3N, lo cual proporciono la amina de fórmula 7 con un rendimiento del 92%, analizado por HPLC con columna ChiralPack OD. En este caso, gracias al empleo de (S, S) -TsDPEN-Ru (II) se obtuvo el compuesto (R)-(+)-7. Luego este compuesto fue protegido con Boc anhídrido y Et3N en CH2Cl2 entregando el compuesto (+)-8 con un rendimiento del 98%. A continuación (+)-8 se sometió a la reacción de Winterfeldt, usando KO2 y un éter 18 corona 6 produciendo el compuesto (+) -9 con un rendimiento cercano al 85% después de 16 hrs . Finalmente, el compuesto de fórmula 2 se obtuvo, con un rendimiento del 94%, mediante el tratamiento con ZnBr2. La figura 8 representa el proceso descrito en este caso.
Figure imgf000021_0001
Figura 8
/ / / / /

Claims

REIVINDICACIONES
1. Método de síntesis asimétrica de iminas para producir derivados de β-carbolinas de fórmula (I)
Figure imgf000022_0001
donde los radiales pueden ser seleccionados entre: Rl es seleccionado desde el grupo consistente de H; =0, carboxilo, ciano, amino, halógenos, alquilos o alquenos o alquenilos o alcoxis o alquilaminos inferiores entendiendo como inferiores C1-C6 estando estos sustituidos o no de preferencia con halógenos, ciano, amino, hidroxi entre otros; -C (0) -alquilo C1-C6, -C(0)-alcoxi C1-C6, -C (0) -NH-alquilamino C1-C6, -C(O)- NH2; R2 es seleccionado del grupo consistente en H, =0, carboxilo, ciano, amino, halógenos, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilos o alquenos o alquenilos o alcoxis o alquilaminos Cl-ClO estando estos sustituidos o no de preferencia con halógenos, ciano, amino, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi entre otros; piridinas y bipiridinas sustituidas con alquilos, alquenos, haluros, carboxi; benzilas sustituidas con alquilos, alquenos, haluros, carboxi, carbamatos, nitro, alquilos, alquenos, carboxi; cicloalquilos o heteroarilos o heterocilcoalquilos sustituidos o no con 0, S, P, halógenos, ciano, amino, hidroxi, arilo, alquilos o alquenos o alquenilos o alcoxis o alquilaminos inferiores, trifluorometilo, trifluorometoxi entre otros;
R3 puede ser seleccionado entre CH3; H; alquilos o alquenos o alquinilos o carbonilalquilos, carbonilalquenos o carbonilalquinilos inferiores; sulfatos; fenilos sustituidos con alquilos, alquenos, haluros, carboxi; piridinas y bipiridinas sustituidas con alquilos, alquenos, haluros, carboxi; benzilos sustituidas con alquilos, alquenos, haluros, carboxi, carbamatos, nitro, alquilos, alquenos, carboxi entre otros. Y puede ser seleccionado entre un enlaces, un alquilo o alquenilo o alquinilo inferior o un heteroátomo, fosfatos, fosfitos;
R4 puede ser seleccionado del grupo consistente de piridinas y bipiridinas sustituidas con alquilos, alquenos, haluros, carboxi, clorobenzilas sustituidas con alquilos, alquenos, haluros, carboxi, carbamatos, nitro; cloro alquilos; benzilos sustituidos con alquilos, alquenos, haluros, carboxi, carbamatos, nitro; alquilos; alquenos; carboxi, cloro alquilos; cloro alquenos; cloruro de ácidos; H, halógenos, hidroxi, carboxilo, oxo, nitro, alquilos o alquenos o alquinilos o carbonilalquilos o carbonilalquenos o carbonilalquinilos o arilalquilos inferiores, heteroarilo, heterocicloalquilo sustituidos o no; Boc, Bn, fenil o bencil sustituidos o no, fenilsulfonil, naftil.
R5 puede ser entre 1 a 4 radicales iguales o diferentes, seleccionados entre H, =0, carboxilo, ciano, amino, halógenos, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilos o alquenos o alquenilos o alcoxis o alquilaminos Cl-ClO estando estos sustituidos o no de preferencia con halógenos, ciano, amino, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi; donde adicionalmente a las descripciones anteriores, Rl, R2, R3, R4 , R5, pueden ser seleccionados entre:
Figure imgf000023_0001
CARACTERIZADO porque es un proceso diasteroselectivo y enantoselectivo para obtener un producto, mayoritariamente enriquecido en una forma enantiomerica, donde se realiza una reacción de hidrogenación con auxiliares quirales; lo cual permite obtener el producto enantiomérico de interés sin que se requiera una resolución de la mezcla racémica de beta- carbolinas, mediante la separación quiral de las sales y complejos .
2. Método de acuerdo a la reivindicación 1, CARACTERIZADO porque el proceso de síntesis emplea hidruro de paladio o rutenio, y/o boruro de niquel para reducir los intermediarios quirales.
3. Método de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, CARACTERIZADO porque se emplean auxiliares quirales de cloroformato para la reducción y la hidrogenación asimétricas de iminas.
4. Método de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, CARACTERIZADO porque los auxiliares quirales de cloroformato, pueden ser seleccionados entre 8- fenil-mentol, cloroformato de mentolila, cloroformato de abietano, cloroformato de ácido ciperenoico, cloroformato de trans-fenilciclohexanol, y cloroformato de ferruginol .
5. Método de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, CARACTERIZADO porque el producto de fórmula (I) se obtiene a partir de un producto de fórmula (II)
Figure imgf000024_0001
donde los radicales pueden ser seleccionados entre:
Rl es seleccionado desde el grupo consistente de H; =0, carboxilo, ciano, amino, halógenos, alquilos o alquenos o alquenilos o alcoxis o alquilaminos inferiores entendiendo como inferiores C1-C6 estando estos sustituidos o no de preferencia con halógenos, ciano, amino, hidroxi entre otros; -C (O) -alquilo C1-C6, -C(0)-alcoxi C1-C6, -C (0) -NH-alquilamino C1-C6, -C (OJNH2;
R2 es seleccionado del grupo consistente en H, =0, carboxilo, ciano, amino, halógenos, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilos o alquenos o alquenilos o alcoxis o alquilaminos Cl-ClO estando estos sustituidos o no de preferencia con halógenos, ciano, amino, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi entre otros; piridinas y bipiridinas sustituidas con alquilos, alquenos, haluros, carboxi; benzilas sustituidas con alquilos, alquenos, haluros, carboxi, carbamatos, nitro, alquilos, alquenos, carboxi; cicloalquilos o heteroarilos o heterocilcoalquilos sustituidos o no con 0, S, P, halógenos, ciano, amino, hidroxi, arilo, alquilos o alquenos o alquenilos o alcoxis o alquilaminos inferiores, trifluorometilo, trifluorometoxi entre otros;
R3 puede ser seleccionado entre CH3; H; alquilos o alquenos o alquinilos o carbonilalquilos, carbonilalquenos o carbonilalquinilos inferiores; sulfatos; fenilos sustituidos con alquilos, alquenos, haluros, carboxi; piridinas y bipiridinas sustituidas con alquilos, alquenos, haluros, carboxi; benzilos sustituidas con alquilos, alquenos, haluros, carboxi, carbamatos, nitro, alquilos, alquenos, carboxi entre' otros;
R5 puede ser entre 1 a 4 radicales iguales o diferentes, seleccionados entre H, =0, carboxilo, ciano, amin'o, halógenos, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilos o alquenos o alquenilos o alcoxis o alquilaminos Cl-ClO estando estos sustituidos o no de preferencia con halógenos, ciano, amino, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi; donde adicionalmente, los radicales Rl, R2, R3, R5, pueden ser seleccionados entre:
Figure imgf000026_0001
6. Método de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, CARACTERIZADO porque el producto de fórmula (I) se obtiene a partir de un producto de fórmula (II) mediante la introducción de radicales (R4) usando microondas, donde los precursores (Y-R4) de dichos radicales son cloruros.
7. Método de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, CARACTERIZADO porque el precursor
Y-R4 puede ser de cloro piridinas y bipiridinas sustituidas con alquilos, alquenos, haluros, carboxi, clorobenzilas sustituidas con alquilos , alquenos, haluros, carboxi, carbamatos, nitro; cloro alquilos; benzilos sustituidos con alquilos, alquenos, haluros, carboxi, carbamatos, nitro; alquilos; alquenos; carboxi, cloro alquilos; cloro alquenos; cloruro de ácidos; H, halógenos, hidroxi, carboxilo, oxo, nitro, alquilos o alquenos o alquinilos o carbonilalquilos o carbonilalquenos o carbonilalquinilos o arilalquilos inferiores, heteroarilo, heterocicloalquilo sustituidos o no; Boc, Bn, fenil o bencil sustituidos o no, fenilsulfonil, naftil.
8. Método de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, CARACTERIZADO porque el producto de fórmula (I) se obtiene a partir de un producto de fórmula (II) donde adicionalmente se emplea la reacción de Buchwald-Hartwig catalizada PdCl2 y líquidos iónicos como [bmim] Z (donde Z puede ser seleccionada entre PF6, CF3CO2, BF4, InCl4, BPh4) , de acuerdo al siguiente esquema:
Figure imgf000027_0001
:n:
9. Método de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, CARACTERIZADO porque se obtiene un rendimiento superior al 60%, de preferencia sobre un 75%, más preferentemente sobre un 90%, y de manera preferida sobre un 99% del enanteomero preferido, mejorando mejora la cantidad total del producto final obtenido sobre un 200% comparado con los métodos habitualmente realizados.
10. Compuestos intermediarios de formula (II
Figure imgf000027_0002
(P) CARACTERIZADOS porque los radicales pueden ser seleccionados entre:
Rl es seleccionado desde el grupo consistente de H; =0, carboxilo, ciano, amino, halógenos, alquilos o alquenos o alquenilos o alcoxis o alquilaminos inferiores entendiendo como inferiores Cl-Cβ estando estos sustituidos o no de preferencia con halógenos, ciano, amino, hidroxi entre otros; -C (0) -alquilo C1-C6, -C(0)-alcoxi Cl-Cβ, -C (O) -NH-alquilamino C1-C6, -C(O)- NH2;
R2 es seleccionado del grupo consistente en H, =0, carboxilo, ciano, amino, halógenos, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilos o alquenos o alquenilos o alcoxis o alquilaminos Cl-ClO estando estos sustituidos o no de preferencia con halógenos, ciano, amino, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi entre otros; piridinas y bipiridinas sustituidas con alquilos, alquenos, haluros, carboxi; benzilas sustituidas con alquilos, alquenos, haluros, carboxi, carbamatos, nitro, alquilos, alquenos, carboxi; cicloalquilos o heteroarilos o heterocilcoalquilos sustituidos o no con 0, S, P, halógenos, ciano, amino, hidroxi, arilo, alquilos o alquenos o alquenilos o alcoxis o alquilaminos inferiores, trifluorometilo, trifluorometoxi entre otros;
R3 puede ser seleccionado entre CH3; H; alquilos o alquenos o alquinilos o carbonilalquilos, carbonilalquenos o carbonilalquinilos inferiores; sulfatos; fenilos sustituidos con alquilos, alquenos, haluros, carboxi; piridinas y bipiridinas sustituidas con alquilos, alquenos, haluros, carboxi; benzilos sustituidas con alquilos, alquenos, haluros, carboxi, carbamatos, nitro, alquilos, alquenos, carboxi entre otros; R5 puede ser entre 1 a 4 radicales iguales o diferentes, seleccionados entre H, =0, carboxilo, ciano, amino, halógenos, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilos o alquenos o alquenilos o alcoxis o alquilaminos Cl-ClO estando estos sustituidos o no de preferencia con halógenos, ciano, amino, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi; donde adicionalmente, Rl, R2, R3, R5, pueden ser seleccionados entre:
Figure imgf000029_0001
11. Método para obtener un compuesto intermediario de fórmula (II) de acuerdo a la reivindicación 10, CARACTERIZADO porque es un proceso diasteroselectivo y enantoselectivo para obtener un producto, mayoritariamente enriquecido en una forma enantiomerica, donde se realiza una reacción de hidrogenación con auxiliares quirales; lo cual permite obtener el producto enantiomérico de interés sin que se requiera una resolución de la mezcla racémica de beta-carbolinas, mediante la separación quiral de las sales y complejos.
12. Método de acuerdo a la reivindicación 11, CARACTERIZADO porque el proceso de síntesis emplea hidruro de paladio o rutenio, y/o boruro de niquel para reducir los intermediarios quirales.
13. Método de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, CARACTERIZADO porque se emplean auxiliares quirales de cloroformato para la reducción y la hidrogenación asimétricas de iminas.
14. Método de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, CARACTERIZADO porque los auxiliares quirales de cloroformato, pueden ser seleccionados entre 8- fenil-mentol, cloroformato de mentolila, cloroformato de abietano, cloroformato de ácido ciperenoico, cloroformato de trans-fenilciclohexanol, y cloroformato de ferruginol.
15. Método de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, CARACTERIZADO porque en una modalidad preferida el método comprende las etapas que se muestran a continuación:
Figure imgf000030_0001
Donde los radicales Rl, R2, R3, y R5 son corno se ha descrito anteriormente para el producto intermediario de fórmula (II) .
/////
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