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deficit alfa-1-antitripsina
- 1. (alpha-1 antiproteinasa, antitripsina) ALFA 1-ANTITRIPSINA ( AAT/A1AT) o α1-antitripsina (α1AT) Es una proteína (serina) que actúa como antiproteasa, previniendo a los tejidos del daño causado por las enzimas proteasas (elastasas, catalasas y antitrombinas)
- 2. • El 90 % de la síntesis de AAT se realiza en el hígado desde dónde escapa a la circulación general. • Se expresa en hígado, neutrófilos y monocitos. • La AAT sérica constituye el 90 % de la alfa-1 del proteinograma. (Laurell y Erickson 1963).
- 3. • Esta proteína es codificada por un gen, llamado inhibidor de proteasa (Pi). • La proteína tiene 394 aminoácidos. • Hay reconocidos aprox. 100 alelos diferentes.
- 4. Protege a los tejidos de las proteasas presentes principalmente en las células inflamatorias, en especial la elastasa. Está presente en la sangre humana de 1,5 - 3,5 gramos/litro.
- 5. Es una alteración autosómica recesiva fenotípicamente y autosómica codominante genotípicamente Mutación puntual o mutación de lectura errónea porque altera la lectura de la cadena codificadora del gen al especificar un aminoácido diferente.
- 6. Mas de 75 variantes genéticas de AAT siendo el alelo mas común el M1(normal ). Las variantes fenotípicas de la AAT plasmática se pueden caracterizar mediante electroforesis. Algunas de ellas están vinculadas a la reducción de la actividad anti proteasa y tienen expresión clínica. Fenotipo Pi MM Fenotipo Pi ZZ Fenotipo Pi MZ No deficiencia de AAT Deficiencia de AAT Heterocigoto (portador)
- 7. El fenotipo Pi ZZ está caracterizado por una sustitución de un aminoácido (ac. glu-lys en posición 342). Se pliega de forma anómala y bloquea su movimiento por vía secretora. Esto causa polimerización del péptido impidiendo su liberación desde el hígado a la circulación general. La acumulación en el RER en el 10% de los pacientes, esta asociado con daño hepático.
- 8. La deficiencia de AAT es un trastorno genético que puede ocasionar enfermedad pulmonar obstructiva crónica, principalmente enfisema precoz, en la tercera y cuarta década de vida. La otra manifestación más frecuente es la enfermedad crónica del hígado, la cual puede afectar a recién nacidos, niños y adultos. • El déficit de AAT es la segunda causa de enfermedad pulmonar de naturaleza genética en orden de importancia. • La prevalencia en población caucásica se estima en 1/1600 a 1/4500. rara en personas asiáticos y negras. • Población del norte de Europa o península ibérica
- 9. Niveles plasmáticos de AAT • Los niveles normales son 20 a 48 µM/L, (150-350 mg/dl) • Niveles por encima de 11 µM/L son considerados protectores. • Niveles por debajo de 2.5 a 7 µM/L (20-45 mg/dl), están vinculados a una actividad deficiente
- 10. La AAT no es capaz de inhabilitar a la elastasa y ésta sigue destruyendo progresivamente la elastina de las paredes alveolares. Al destruirse los alvéolos, los pulmones van dejando de funcionar y la respiración de hace difícil mostrando fatiga y disnea.
- 11. Es un proceso crónico considerado hasta hace poco como irreversible y caracterizado por la desaparición de las paredes alveolares debido a la disminución de los niveles de AAT que altera el equilibrio entre esta proteína (antiproteasa) y la elastasa (proteasa)
- 12. La Deficiencia de Alfa 1-Antitripsina es la principal causa genética de enfermedad hepática, misma que genera cerca de la mitad de los trasplantes de hígado que se realizan en la población pediátrica; además de ser considerada la enfermedad genética más frecuente para la que se requiere transplantes de hígado. La proporción de la AAT como expresión de su mutación, impide agregarse en el RER de los hepatocitos ( enfermedad hepática).
- 13. Además, la proteína mutante, anormalmente producida, es incapaz de continuar a lo largo del camino secretorio fuera de la célula. Más aún, el proceso degradatorio del RE parece estar alterado también. Así pues, se presume que esta molécula hepatotóxica mutante es responsable del daño al hepatocito. Alrededor del 17% de los homocigotos presentan ictericia neonatal y aproximadamente el 25% de este grupo desarrolla cirrosis.
- 14. • Eric A. Wulfs. Diane E. Hoffmann JD. Maimon M. Déficit de alfa 1 antitripsina. Impacto del descubrimiento genético sobre la medicina y la sociedad. JAMA 1994; 271: 217-222. • Byth BC. Billingsley GD. Cox DW. Physical and genetic mapping of the serpin gene cluster at 14q32.1.: allelic association and a unique haplotype associated with a 1-antitrypsin deficiency.Am J Hum Genet 1994; 55: 126-133.