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Hemocromatosis
- 2. Historia de la Hemocromatosis 1865 Trousseau describe el complejo síndromático compuesto cirrosis, diabetes mellitus y pigmentación bronceada de la piel. 1889 Von Recklinghaussen le da el nombre de ¨Hemocromatosis¨ a esta enfermedad por deposito de hierro que produce una amplia injuria tisular. 1935 Sheldon describe el carácter hereditario. 1976 Simon identifican su relación con el HLA en el brazo corto del cromosoma 6. 1996 Feder descubre el gen HFE y 2 mutaciones C282Y y H63D.
- 3. Genes relacionados a la Hemocromatosis Hereditaria (HH) HH Gen Año Proteína Expresión Interacción (OMIM) Tipo 1 HFE 1996 HFE Generalizada TfR1 Tipo 2a HJV 1999 Hemojuvelin Hígado ?? Tipo 2b HAMP 2003 Hepcidina Hepatocitos Ferroportina Músc. esqueletico Corazón Tipo 3 TFR2 2000 TfR2 Hepatocitos Transferrina Tipo 4 SLC40A1 2001 Ferroportina Generalizada Hepcidina
- 4. Hemocromatosis: Fisiopatologia Homeostasis normal del hierro HFE Hepcidina Enterocito
- 5. ABSORCIÓN DEL HIERRO ENTEROCITO Luego de la reducción por la ferrireductasa, ingresa por el transportador divalente de metales-1 (DMT-1). El hierro intracelular forma parte del pool labil de hierro que regula la IREG1, pudiendo ser exportado por la membrana basolateral y luego oxidado por la hephaestina en condiciones de deficit de hierro, o almacenado en forma de ferritina cuando hay exceso de hierro. Una vez liberado al plasma se une a la transferrina para ser transportado a los tejidos. El modelo que sensa el status de hierro y regula su absorción en la membrana basolateral, esta Transferrin Receptor 1 formado por el complejo receptor de transferrina-1, proteína de hemocromatosis β2-microglobulin HFE y β2-microglobulina, aunque su funcionamiento aun esta en estudio. HFE
- 6. HEPCIDINA Regulación de su síntesis BMP: bone morphogenetic protein HJV: proteina hemojuvelin (Co-receptor de BMP) Hepatocito TFR2: receptor de transferrina 2 HAMP: Hepcidin antimicrobial peptide HFE Hemocromatosis IL-6R: receptores de IL-6
- 7. PROTEINAS QUE REGULAN LA HOMEOSTASIS DEL HIERRO Interplay of Key Proteins in Iron Homeostasis. In the El hierro de la dieta en estado duodenal enterocyte, dietary iron is reduced to the ferrous state by duodenal ferric reductase (Dcytb), ferroso se reduce por una ferri- transported into the cell by divalent metal transporter 1 (DMT1), and released by way of ferroportin into the reductasa duodenal, es transportado circulation. Hephaestin facilitates enterocyte iron release. Hepatocytes take up iron from the circulation either as free al enterocito por el DMT-1 y liberado iron or transferrin-bound iron (through transferrin receptor 1 and transferrin receptor 2). Transferrin receptor 2 may a la circulación por la ferroportina. La serve as a sensor of circulating transferrin-bound iron, thereby influencing expression of the iron regulatory hephaestina facilita la liberacion del hormone hepcidin. The hepcidin response is also modulated by HFE and hemojuvelin. Hepcidin is secreted into the hierro del enterocito. Los hepatocitos circulation, where it down-regulates the ferroportin- mediated release of iron from enterocytes, macrophages, toman el hierro de la circulación ya and hepatocytes (dashed red lines). sea libre o unido a la transferrina a traves de la unión al receptor de transferrina 1 y 2. El receptor de transferrina-2 es un sensor del hierro circulante ligado a transferrina, influenciando la expresión de hepcidina, hormona que regula el nivel de hierro y que es modulada por el HFE y la hemojuvelina. La hepcidina es secretada a la circulación, donde actua regulando la liberación de hierro de la ferroportina desde el enterocito, macrofago y hepatocito.
- 8. Gen HFE: Su efecto regulador en la absorción del hierro intestinal
- 9. Hepcidina: Efecto en la sobrecarga de hierro
- 10. Definición HEMOCROMATOSIS Es una enfermedad hereditaria que resulta de una alteración innata en el metabolismo del hierro que lleva progresivamente a la sobrecarga de hierro tisular en órganos como el hígado, páncreas y corazón. En los estadios mas avanzados, se produce deterioro de la estructura y la función del órgano. EASL International Consensus Conference on Hemochromatosis Joumal of Hepatology 2000; 33: 485-504
- 11. Estadios de la Hemocromatosis Estadio 1: Predisposición genética sin ninguna otra alteración. Estadio 2: Sobrecarga de hierro entre 2 – 5 gramos, asintomática. Estadio 3: Sobrecarga de hierro con síntomas tempranos (letargia, artralgias). Estadio 4: Sobrecarga de hierro con daño de órganos (especialmente cirrosis). EASL International Consensus Conference on Hemochromatosis Joumal of Hepatology 2000; 33: 485-504
- 12. Hemocromatosis Tipo 1 Involucra mutaciones del gen HFE. Rol de HFE interaccionando con la beta2micro- globulina y TfR1 regula la captación de hierro. C282Y mutación en posición 282 que sustituye una tirosina por una cisteína. H63D mutación en posición 63 que reemplaza una histidina por ácido aspártico. S65C mutación en posición 65 que reemplaza una serina por una cisteina.
- 13. Expresión fenotípica de hemocromatosis por alteraciones del gen HFE Hemocromatosis se ve con C282Y homocigota (80-90% de los pacientes) C282Y: Se ve en población angloceltica, menos frecuente en sur y este de Europa, raro en Africa, Asia, Australia y America del Sur • Homocigota: En población angloceltica es hasta 1/180 personas. • Heterocigota: En población angloceltica 1/5 a 1/10 personas. H63D: Mas prevalente 15-40% en población europea. • Homocigota: Se ve entre 2- 4% de esta población. • Heterocigota: Entre 20-40% de esta población. Combinaciones H63D/C282Y: En 2-4 % anglocelticos. Penetrancia: • Estudio en Australia mostró que el 94% con C282Y homocigota tenia Saturación de transferrina > 45 % y un 25% tenia fibrosis hepática. • Estudio en USA y Noruega muestran que solo el 1-5% tienen daño de órgano y cirrosis.
- 14. Prevalencia de HFE C282Y y H63D según grupo étnico Hemochromatosis and Iron Overload Screening (HEIRS) Study Adams P. N Engl J Med 2005;352:1769-78
- 15. Prevalencia de HFE C282Y y H63D según grupo étnico Hemochromatosis and Iron Overload Screening (HEIRS) Study Adams P. N Engl J Med 2005;352:1769-78
- 16. Screening de sobrecarga según el genotipo en hemocromatosis Hemochromatosis and Iron Overload Screening (HEIRS) Study Saturación de transferrina en varones y mujeres según el Niveles de Ferritina en varones y mujeres según el genotipo genotipo. Sat. de transferrina > 45 % en mujeres Ferritina > 200 µg/l mujeres > 50 % en varones > 300 µg/l varones Adams P. N Engl J Med 2005;352:1769-78
- 17. Factores que influyen en la expresión fenotípica del gen HFE Ingesta de alcohol, enfermedades Factores Crecimiento, menstruación, que predisponen a sobrecarga de hierro: Factores no embarazo, dieta, talasemias, porfiria, Insulino-resistencia del huesped perdida de sangre hepatitis viral, Esteatohepatitis no alcoholica relacionados infeccciones al HFE que afectan su expresion fenotipica Factores Genes que codifican: hepcidina, Genes involucrados en mecanismos hemojuvelina, TFr2, haptoglobina, antioxidantes de defensa, Genéticos hemopexina, ceruloplasmina fibrogenesis y reparación de tejidos Fisiopatogenia Aumento del Hierro tisular y su efecto hierro circulante aumentado Daño de organos Gen HFE bioquimico Mutante Ferritina > 1000 ng/ml, alteración Aumento de la Ferritina de transaminasas, hormonas saturación de elevada endocrinas y glucemia transferrina Proporción de C282Y homocigotas que expresan la patología 100% 75 % 50% 25% 0%
- 18. Relación entre el deposito de hierro y las manifestaciones clínicas
- 19. Manifestaciones Clínicas Asintomático • Hepatograma alterado • Hallazgo de niveles elevados de hierro en estudios de rutina • Screening familiar/poblacional Sintomático • Letargia/Debilidad (60%) • Perdida de peso • Hepatomegalia/cirrosis (60%) • Diabetes mellitus (30-60%) • Artralgias/artritis (20-70%) • Hipogonadismo/Amenorrea(15-40%) • Insuficiencia Cardiaca Congestiva (15-35%) • Hiperpigmentación cutánea (70%) • Hipotiroidismo
- 20. Screening de sobrecarga de hierro Tests Niveles de sobrecarga Rango de hierro normal Saturación de M: 15-25% Transferrina > 45% F: 20 -40% Hierro no ligado a transferrina < 28 µMol/ Ferritina* M: > 300 µg/l F: > 200 µg/l * Descartar causas inflamatorias que aumentan la ferritina
- 21. Screening de Hemocromatosis Hiperferritinenemia • Causas: Hemolisis Citolisis Excesiva ingesta de alcohol Enfermedades hepáticas Trastornos inflamatorios Sindrome metabólico Cáncer Mutaciones de la L-ferritina (rara)
- 22. Causas de sobrecarga de hierro Hemocromatosis Hereditaria Relacionadas al gen HFE • Tipo 1: Hemocromatosis hereditaria C282y homocigota C282y/H63D heterocigotas Otras mutaciones del HFE No relacionadas al gen HFE • Tipo 2: Hemocromatosis Juvenil • Tipo 3: Mutaciones del receptor de transferrina 2 • Tipo 4: Mutaciones de la ferroportina Sobrecarga de hierro secundaria • Hematológicas Beta-Talasemias Anemia sideroblástica Anemia Hemolítica Crónica • Sobrecarga de hierro de la dieta • Enfermedad hepática crónica Hepatitis viral crónicas (virus B y C) Hepatopatías secundarias al alcohol Esteatohepatitis no alcoholica Porfiria Cutánea Tarda Síndrome metabolico con sobrecarga de hierro • Sobrecarga de hierro transfusional o parenteral • Miscelaneas Sobrecarga de hierro africana (Sub-Sahara) Sobrecarga de hierro neonatal Aceruloplasminemia Congetinal atransferrinemia
- 23. Guias clínicas para sospecha de Hemocromatosis Hereditaria Sospecha de Hemocromatosis Hereditaria en presencia de: • Fatiga crónica inexplicada > de 6 meses • Elevación de las enzimas hepaticas sin diagnostico • Artralgia de origen desconocido > 6 meses • Poliartrosis < 50 años • Arritmia cardiaca sin diagnostico • Insuficiencia cardiaca inexplicada • Porfiria Cutanea Tarda • Impotencia o infertilidad inexplicada • Diabetes Mellitus con aumento de transaminasas • Biopsia con deposito de hierro inexplicado • Familiar en primer grado de paciente con hemocromatosis hereditaria Saturación de transferrina > 45% y ferritina > 280 µg/l en 2 ocasiones Hemocromatosis hereditaria Biospia hepatica con elevación Test para C282Y al doble de las transaminasas y H63D Hemocromatosis hereditaria confirmada Tratamiento con flebotomías Evaluación familiar bioquímica y periodicas y seguimiento mantener genética en familiares de primer niveles de ferritina bajos grado
- 24. Evaluación de la sobrecarga de hierro tisular Predictores de cirrosis hepática: − Ferritina > 1000, − Elevación de las transaminasas − Hepatomegalia Estudios Invasivos • Biopsia hepática Tinción de Perls: 2-4 + en hepatocitos. Concentración de hierro hepático (µmol/gr de peso seco) Indice Hépatico de Hierro (HIC) • Hemocromatosis: > 1.9 µmol/gr ajustado por edad. Estudios No Invasivos • Resonancia Nuclear Magnética: Sensible para determinar contenido de hierro Poco sensible para predecir fibrosis hépatica. • Tomografia Computada (no detecta pequeñas cantidades de hierro)
- 25. Evolución de la enfermedad Mortalidad Tienen incremento del riesgo de muerte temprana en comparación a la población normal • Pacientes no tratados: Tienen una sobrevida del 18 % y 6 % a los 5 – 10 años despues del diagnóstico, respectivamente. • Tratados y no tratados: La hemocromatosis representa el 0.017 % de todas las muertes de EEUU entre 1979 y 1992, el riesgo es mayor en hombres y se incrementa a partir de los 45 años en hombres y de los 55 años en mujeres, siendo la mortalidad de 1.8 por millon en 1992(Yang y col). • Tratados: Niederau reporto para 251 pacientes estudiados entre 1947 y 1991 una sobrevida acumulada del 93% a 5 años y del 77 % a los 10 años, con una significativa reducción en comparación a una población normal ajustada por edad y sexo.
- 26. Sobrevida según la existencia de daño de organos en hemocromatosis Niederau C y col. N Engl J Med 1985; 313:1256-62
- 27. Enfoque terapéutico ante una Hemocromatosis establecida Tratamiento multidisciplinario • Hematologia: Tratamiento y seguimiento con flebotomias • Endocrinologia: Trastornos del metabolismo de los carbohidratos – Diabetes Hipogonadismo hipogonadotrofico - Amenorrea • Cardiologia Insuficiencia Cardiaca Arritmias • Hepatologia Cirrosis Hepatocarcinoma
- 28. Objetivos de tratamiento ante una Hemocromatosis establecida Flebotomia: 500 ml de sangre entera /semana. Hematocrito despúes de la sangría no debe descender mas del 20% del valor basal. El objetivo es lograr mantener una ferritina < 50 ng/ml y controlar la ferritina y Saturación de Transferrina cada 3 meses. No se recomienda una dieta deficiente en hierro, pero si evitar los alimentos ricos en hierro (carnes rojas/hígado). Evitar el uso de suplementos que contengan hierro y vitamina C. Evitar comer pescado crudo (sepsis por vibrio vulnificus). Beber té es beneficioso. Una vez que la ferritina es < 50 ng/ml, evaluar mantenerla baja con sangrias cada 3-4 meses de por vida. La terapia quelante con infusión de deferroxamina/quelantes orales casi nunca se emplea y solo tiene indicación cuando la flebotomia esta contraindicada
- 29. Eficacia del tratamiento Sobre síntomas y signos: Buena: • Fatiga (55%), hiperpigmentación cutánea (68%), dolor abdominal (68%), aumento de las transaminasas (73%). Regular: • Para artralgia (30%), diabetes no insulino requiriente o intolerancia (40%), signos cardiacos (34% para alteraciones ECG), fibrosis no cirrotica (42%). En cirrosis la remocion del hierro es beneficiosa en el control de la hipertension portal con mejoria en 26% de los pacientes. Mala: • Impotencia (19%) Ausente: • Cirrosis (no esta reportado que revierta) • Desarrollo de hepatocarcinoma
- 30. Hemocromatosis no HFE Ubicación de las mutaciones asociadas a la Ferroportina en la hemocromatosis no HFE
- 31. Hemocromatosis tipo 2 juvenil Herencia autosomica recesiva Tiene 2 formas geneticas: • Mutaciones del gen hemojuvelin que mapea en 1q21. • Mutaciones del gen HAMP que produce la hepcidina mapea en 19q13. Hemojuvelin se expresa en células músculo esqueletico, miocardio y hepatocitos. Se piensa que el hemojuvelin es un componente del sistema regulatorio de la hepcidina, observandose niveles de hepcidina bajos en orina. Características: • Saturación de transferrina elevada. • Presentación en 2-3º década. • Hipogonadismo y miocardiopatia • Masivo deposito de hierro localizado en hepatocitos. Tratamiento • Flebotomias.
- 32. Hemocromatosis tipo 3 asociada a receptor de transferrina 2 (TfR2) Mutaciones del gen TfR2 mapea en 7q22 (1999) Herencia autosomica recesiva TfR2 incrementa el ingreso de hierro a los tejidos por excesiva liberacion desde el intestino y macrofagos por inapropiada hepcidina Características: • Saturación de transferrina elevada. • Presentación en 4 - 5º década. • El cuadro clínico es similar a la hemocromatosis tipo I. • Hierro hepático localizado en hepatocitos periportales y fibrosis. Tratamiento • Flebotomias
- 33. Hemocromatosis tipo 4 asociada a mutaciones de la Ferroportina Mutación del gen SLC40A1 (2q32) (2000) Herencia autosomica dominante. Ferroportina: Permite la salida de hierro de SRE, intestino, placenta y hepatocitos Características: • Hiperferritininemia con saturación de transferrina normal/baja. • Presentación en 4-5º década. • Anemia asociada al uso de flebotomias. • Hierro hepático localizado en celulas de Kupffer. Tratamiento: • La flebotomia es efectiva pero su uso debe estar espaciado ya que en forma semanal produce anemia y depleción de hierro • Se puede usar eritropoyetina como tratamiento adyuvante • Uso de desferroxamina subcutanea ante intolerancia a sangrias
- 34. Alteraciones genéticas y fenotípicas de la Hemocromatosis Hereditaria Genes afectados HJV HAMP TfR2 HFE Presentación Fenotípica Juvenil Intermedia Adulta Temprana Tardía Edad de comienzo Severa Leve Severidad clínica Influencia de factores del Alta Baja entorno en su expresión
- 35. Muchas gracias
- 36. Efecto a nivel hépatico de los principales mecanismos fisiopatologicos involucrados en la sobrecarga de hierro Hemocromatosis Tipo 1 a) Falta de expresión de HFE (y de interacción con TFR1) en macrófagos (células de Kupffer) b) Síntesis inapropiada de hepcidina en 4 3b hepatocitos. 2 1b 2) Alteración de la Ferroportina − Falla en la función de la ferroportina con reducción de la salida de hierro de las células de Kupffer y hepatocitos 3) Hemocromatosis asociada a TFR2 2 1a • Falta de TFR2 en hepatocitos. 3a • Inapropiada actividad/síntesis de hepcidina. Hepatocito Célula de Kupffer 4) Hemocromatosis asociada a hepcidina − Falta de sintesis de hepcidina de los hepatocitos
- 39. HEPCIDINA Figura 1. Secuencia aminoacidica y estructura de la hepcidina humana. Figura 2: Síntesis de Hepcidina en el hígado y su efecto en el metabolismo del hierro: Sinusoides hepáticos (S, rosa) estan alineados con celulas endoteliales (verde) y celulas de Kupffer (K, verdes). La exposicion de estas celulas a transferrina altamente saturada con hierro (Fe/Tf) causa la liberacion de IL-6 y otras señales (flechas rojas) que actuan sobre los hepatocitos (H, células en celeste) a inducir la síntesis y secreción de hepcidina (flechas amarillas). La hepcidina plasmática (flechas amarillas largas) inhiben la captación de hierro del duodeno y la liberación de hierro de los macrófagos en el bazo y otros tejidos.
- 40. HEPCIDINA Rol en el metabolismo del hierro Figura (A): Anemia de Trastornos Crónicos: Aumento de expresión de hepcidina hepatica por estimulo inflamatorio. Niveles elevados de hepcidina sericos producen internalización y degradación de la ferroportina. La baja expresión celular de ferroportina produce sobrecarga de hierro del macrofago, niveles sericos de hierro disminuidos y disminución de la eritropoyesis por disminución de la Sat. de transferrina. Figura (B) Nomal: Niveles de hepcidina normales, en respuesta a las demandas de hierro, Regulación adecuada del hierro serico, saturación de transferrina normal y eritropoyesis en valores normales. Figura (C) Hemochromatosis o Sobrecarga de hierro: Produce niveles insuficientes de hepcidina causando aumento del hierro serico, saturacion de transferrina elevada y exceso de deposito de hierro hepatico.