Manifestaciones de la hemocromatosis hereditaria
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Este documento resume la hemocromatosis, un trastorno hereditario causado por la acumulación excesiva de hierro en el organismo. Se caracteriza por una deficiencia en la producción de la proteína hepcidina, lo que permite un flujo sin control de hierro al torrente sanguíneo desde los enterocitos y macrófagos, causando daño multiorgánico. Sus principales manifestaciones incluyen fatiga, hepatomegalia, diabetes y cirrosis hepática. El diagnóstico se basa en niveles elevados de ferritina y saturación de
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- 1. HEMOCROMATOSIS Dr. José Luis Charles González Residente de Medicina Interna Cd. Victoria, Tamaulipas, México 26 de Enero, 2012
- 2. Objetivos • Revisar generalidades de hemocromatosis • Conocer las principales manifestaciones clínicas y bioquímicas • Realizar el abordaje diagnostico y como sospecharlo • Establecer el tratamiento oportunamente con adecuado monitoreo bioquímico
- 3. Definición Es un trastorno hereditario o adquirido, ocasionado por falla en los mecanismos que previenen el ingreso del hierro al organismo cuando no es requerido Existe sobrecarga de hierro progresiva en el parénquima, con el potencial de ocasionar daño multiorganico y enfermedades, incluyendo cirrosis, diabetes y miocardiopatia N Engl J Med 2004; 350:2383-2397.
- 4. Cleveland Clinic: Current Clinical Medicine, 2nd ed.
- 5. Historia • 1889 Hemocromatosis por Von Recklinghausen, daño orgánico masivo ocasionado por pigmentación oscura de los tejidos por medio de la sangre • 1935 Sheldon sugiere que puede ser hereditaria • Simon demuestra que es hereditaria con genes relacionados con el HLA en el cromosoma 6 • 1996 Feder descubre el polimorfismo C282Y, presente en la mayoría de pacientes con hemocromatosis a nivel mundial N Engl J Med 2004; 350:2383-2397.
- 6. Etiología Hereditaria Adquirida Hemocromatosis Dieta Enfermedad de ferroportina Parenteral Aceruloplasminemia Anemia de la inflamación Hipotransferrinemia Anemias que requieren transfusiones y acumulan hierro (talasemia mayor, hemolítica, sideroblastica) Ataxia de Friedreich Hemodiálisis de larga evolución Porfiria cutánea tarda Enfermedad hepática crónica (alcohólica, viral) Africana N Engl J Med 2008; 358(3):221-230.
- 7. Epidemiologia • La hemocromatosis tipo HFE es la mas común (80%) y el trastorno metabólico heredado mas frecuente en blancos • La prevalencia estimada de los polimorfismos C282Y es de 1:200-300 en blancos (muy disminuida en el resto de razas) • La proporción hombre : mujer con C282Y relacionado a enfermedad por acumulación de hierro es 28 : 1 • El origen proviene de ancestros celtas o vikingos, mas comúnmente del norte de Europa (12.5% en Irlanda) N Engl J Med 2008; 358(3):221-230.
- 8. Epidemiologia • La prevalencia del C282Y es mayor en ciertos grupos de pacientes como: – Hepatopatas (5 – 10 veces mas frecuente) – Diabéticos tipo I – Condrocalcinosis – Porfiria cutánea tarda – Carcinoma hepatocelular (mayor incidencia como complicación de la hemocromatosis) N Engl J Med 2004; 350:2383-2397.
- 9. Fisiopatología • La base patogénica de todas las variantes es la deficiencia de Hepcidina • Péptido producido por los hepatocitos en respuesta a hierro sérico elevado y estimulo inflamatorio • Se disemina por el organismo y degrada la ferroportina (exportador de hierro) expresado en la superficie de macrófagos y células intestinales ricas en hierro N Engl J Med 2008; 358(3):221-230.
- 11. Fisiopatología • El hierro innecesario no se absorbe en el intestino o permanece en los macrófagos, almacenado para necesidades futuras • Este mecanismo, asegura el mantenimiento de los niveles de hierro circulantes, que cubren las necesidades eritropoyeticas, sin poner a las células bajo amenaza oxidativa N Engl J Med 2008; 358(3):221-230.
- 12. N Engl J Med 2008; 358(3):221-230.
- 13. Fisiopatología • El tiempo de inicio y el patrón de envolvimiento de órganos, varia dependiendo de la tasa y la magnitud de la acumulación de hierro sérico, lo cual depende, de la mutación genética y del defecto en la hepcidina en turno • Mientras mas importante sea el gen para la regulación de la hepcidina, será mas importante el efecto de su mutación en el metabolismo del hierro Science 2004; 306(5704):2090-2093.
- 14. HEMOCROMATOSIS HEMOSIDEROSIS Adam: Grainger & Allison's Diagnostic Radiology,5th ed.
- 15. Características principales de la hemocromatosis hereditaria • Características distinguidas – Hereditaria (patrón autonómico recesivo) – Actividad o síntesis de hepcidina defectuosa – Expansión plasmática del hierro temprana y progresiva – Deposito progresivo de hierro en parénquima que puede causar daño severo y enfermedad que involucra al hígado, glándulas endocrinas, corazón y articulaciones – Eritropoyesis alterada y respuesta optima a la flebotomía terapéutica N Engl J Med 2008; 358(3):221-230.
- 16. Características principales de la hemocromatosis hereditaria • Base patogénica postulada – Mutaciones genéticas que ocasionan baja síntesis hepática o actividad alterada de la hepcidina • Causas genéticas reconocidas en humanos – Polimorfismos o mutaciones patogénicas de HFE, TfR2, HJV, HAMP o FPN N Engl J Med 2008; 358(3):221-230.
- 17. • Existe evidencia de una fuerte asociación entre el consumo de alcohol y el desarrollo de cirrosis relacionada a la hemocromatosis • La primera manifestación bioquímica de la hemocromatosis es un incremento de la saturación de la transferrina, lo que refleja un flujo sin control de hierro al torrente sanguíneo desde los enterocitos y macrófagos N Engl J Med 2008; 358(3):221-230.
- 18. • Además de la menstruación, el cuerpo no tiene maneras efectivas de reducir de manera significativa los niveles séricos de hierro • El acumulo de hierro en el plasma, lleva a acumulación progresiva de este en el parénquima de órganos clave, creando el riesgo de daño oxidativo N Engl J Med 2008; 358(3):221-230.
- 19. Biopsia hepática normal y con depósitos de hierro Hoffman: Hematology: Basic Principles and Practice, 5th ed
- 20. Manifestaciones clínicas • Varia de simples anormalidades bioquímicas a daño orgánico severo y enfermedad • Puede haber elevación de enzimas hepáticas en 30% de masculinos homocigotos al C282Y • Fibrosis hepática en 18% de hombres y 5% de mujeres y cirrosis en 6 y 2%, respectivamente N Engl J Med 2008; 358(3):221-230.
- 21. Feldman: Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease, 9th ed.
- 22. Manifestaciones clínicas • Debe sospecharse en hombres de edad media presentando cirrosis inexplicable del hígado, piel cobriza, diabetes y otra falla endocrina, o inflamación articular y enfermedad cardiaca • Los síntomas de presentación mas comunes son fatiga, malestar y artralgia, y hepatomegalia es uno de los primeros signos físicos N Engl J Med 2008; 358(3):221-230.
- 23. Osteofito en forma de gancho (triangulo) Perdida de cartílago en las articulaciones metacarpo falángicas (estrella) Condrocalcinosis del fibrocartílago triangular (flecha)
- 26. Manifestaciones bioquímicas • La saturación de transferrina elevada, que precede a incremento en la ferritina sérica, y niveles de transaminasas moderadamente elevados, son anormalidades comunes • El incremento en la ferritina sérica señala acumulación tisular de hierro, y valores > 1,000 mcg/L, indican fibrosis hepática en hemocromatosis tipo HFE, aun con transaminasas normales • La presencia de cirrosis coloca a los pacientes bajo un elevado riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular N Engl J Med 2008; 358(3):221-230.
- 27. Cambios y distribución en los depósitos de hierro según niveles
- 28. Saturación de transferrina 63% y ferritina sérica de 1,190 ng/ml
- 29. Hemocromatosis juvenil • En las formas juveniles, el corazón y las glándulas endocrinas, son mas susceptibles a la toxicidad, sucumbiendo antes a sus efectos • Usualmente desarrollan hipogonadismo, inevitablemente presente en mayores de 15 años con hemocromatosis de inicio temprano • La miocardiopatia y desordenes endocrinos, aparecen antes, debido a un acumulo de hierro mas rápido y elevado (por deficiencia mas severa de hepcidina, asociada a mutaciones) N Engl J Med 1999; 341:725-732.
- 31. Diagnostico • Usualmente en blancos entre 40-50 años • Pacientes con signos y síntomas y/o enfermedad orgánica sugestiva de hemocromatosis • Parámetros bioquímicos de hierro alterados • Presencia de homocigocidad de C282Y y sobrecarga de hierro N Engl J Med 2004; 350:2383-2397.
- 32. Estadio temprano diferentes tinciones Kumar: Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, Professional Edition, 8th ed.
- 33. Manifestaciones diagnosticas Signos, síntomas, laboratorios Enfermedad completamente expresada Fatiga, artralgia Fibrosis hepática Piel oscura Cirrosis hepática Hepatomegalia Diabetes Ferritina elevada Hipogonadismo Saturación de transferrina sérica Artropatía elevada Hiperferritinemia inexplicable con Cardiomiopatía saturación de transferrina sérica aumentada Acumulación de hierro en Melanodermia parénquima en la biopsia hepática (en ausencia de cirrosis terminal y desordenes hematológicos)
- 34. Diagnostico • Antes de los estudios genéticos, la evaluación del contenido de hierro hepático y su distribución en el, era hecha por medio de biopsia hepática • Hoy, al demostrar homocigocidad al C282Y en un paciente con saturación de transferrina elevada y ferritina sérica elevada, es suficiente para el diagnostico, aun sin biopsia hepática • Cuando el C282Y esta presente, la ferritina sérica es > 1,000 mcg/L y existen transaminasas elevadas con hepatomegalia, se requiere la biopsia para descartar cirrosis o fibrosis N Engl J Med 2004; 350:2383-2397.
- 35. Hemocromatosis TfR2 Hemocromatosis HFE Hemocromatosis HJV Enfermedad por ferroportina
- 36. Diagnostico • En pacientes con ferritina sérica elevada, es necesario descartar causas comunes como estados inflamatorios, abuso de alcohol, síndrome paraneoplasico y diabetes no controlada antes de las pruebas genéticas • Si son descartadas estas, y la ferritina persiste elevada, se determina la saturación de transferrina; si esta elevada, se solicita el estudio genético; el C282Y confirma el diagnostico N Engl J Med 2004; 350:2383-2397.
- 37. Diagnostico • Si existe acumulación de hierro por biopsia hepática, se deben descartar causas comunes de exceso de hierro hepatocelular: – Anemia compensada con acumulación de hierro (talasemia asociada a eritropoyesis inefectiva e incremento de absorción intestinal de hierro) – Cirrosis hepática terminal • Después de esto se buscara Hemocromatosis tipo No-HFE N Engl J Med 2008; 358(3):221-230.
- 40. Tratamiento • La flebotomía es el tratamiento estándar de todas las formas de hemocromatosis • Segura y efectiva para retirar hierro de los tejidos y prevenir complicaciones • Una unidad (400-500ml) de sangre contiene 200-250mgs de hierro • La ferritina > 3 veces lo normal indica el inicio del tratamiento N Engl J Med 2004; 350:2383-2397.
- 41. Tratamiento • La meta es llevar al paciente a un estado de deficiencia de hierro leve • La flebotomía semanal restaura niveles normales de hierro en sangre (<20-50 mcg/L) y saturación de transferrina <30% dentro de 1-2 años • La terapia de mantenimiento, involucra la remoción de 2-4 Uds. /año, y debe llevarse para continuar con ferritina sérica normal, la cual deberá monitorearse durante este tiempo N Engl J Med 2004; 350:2383-2397.
- 42. Tratamiento • La sangre retirada puede ser transfundida a otros pacientes, ya que no existe contraindicación medica, siempre que el paciente de consentimiento • Algunos pacientes pueden tener otras enfermedades que les impida ser donadores (pruebas de función hepática alteradas, diabetes, medicamentos), lo que deberá revisarse antes • Si la flebotomía esta contraindicada o se tolera muy poco, puede tomarse en cuenta la quelacion del hierro N Engl J Med 2004; 350:2383-2397.
- 44. Complicaciones • Carcinoma hepatocelular (2 a 2.5 veces mas riesgo que otras enfermedades hepáticas) • La sobrevida a 5 años es del 93% con flebotomías adecuadas, comparadas con 48% si no se realizan en forma adecuada • A 10 años la sobrevida es del 78% vs 32%, respectivamente • La elevación de transaminasas, pigmentación de piel y fibrosis hepática, mejoran después de la flebotomía N Engl J Med 2004; 350:2383-2397.
- 45. Flebotomía • En pacientes con fibrosis hepática por biopsia, la flebotomía mejora la fibrosis en 13-50% de los pacientes tratados, principalmente en aquellos con la forma mas leve al inicio • Sin embargo, artralgias, hipogonadismo, cirrosis, artritis destructiva, diabetes dependiente de insulina, mejoran muy poco, como en el caso de requerimiento diario de insulina, niveles de transaminasas, debilidad, letargia, dolor abdominal N Engl J Med 2004; 350:2383-2397.
- 46. Complicaciones • La enfermedad hepática terminal o el carcinoma secundario a hemocromatosis, es usualmente tratado por trasplante hepático, pero la supervivencia esta disminuida, comparada con aquellos sin sobrecarga de hierro N Engl J Med 2004; 350:2383-2397.
- 47. Prevención y monitoreo • La prueba genética para el polimorfismo C282Y es una poderosa herramienta, pero su positividad por si misma no es diagnostica • Aun así, su prevalencia en pacientes con enfermedad hepática, porfiria cutánea tarda o condrocalcinosis o en áreas geográficas no comunes, no descartan su uso para detección temprana y monitoreo en algunos casos N Engl J Med 1999; 341:725-732.
- 48. Conclusiones • Es una enfermedad rara en nuestro medio • Puede ser desencadenada por aporte desmedido • Su tratamiento es relativamente sencillo • El abordaje diagnostico continua siendo un desafío, que depende del buen ojo clínico de un medico internista
- 49. Referencias • Allen et al., 2008. Allen K.J., Gurrin L.C., Constantine C.C., et al: Iron- overload-related disease in HFE hereditary hemochromatosis. N Engl J Med 2008; 358(3):221-230. • Nemeth et al., 2004. Nemeth E., Tuttle M.S., Powelson J., et al: Hepcidin regulates iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization. Science 2004; 306(5704):2090-2093. • Pietrangelo, 2004. Pietrangelo A.: Hereditary hemochromatosis—a new look at an old disease. N Engl J Med 2004; 350:2383-2397. • Pietrangelo et al., 1999. Pietrangelo A., Montosi G., Totaro A., et al: Hereditary hemochromatosis in adults without pathogenic mutations in the hemochromatosis gene. N Engl J Med 1999; 341:725-732.