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Sistema hemostático: fisiopatología y enfoque clínico y diagnóstico
- 1. Medicine. 2012;11(22):1327-36 1327 Sistema hemostático: fisiopatología y aproximación clínica y diagnóstica J. A. Páramo Fernández Servicio de Hematología. Clínica Universidad de Navarra. Pamplona. España. Resumen La hemostasia representa un mecanismo de defensa del organismo para prevenir la pérdida exce- siva de sangre cuando se produce una lesión vascular. Según la hipótesis celular actual, la coagu- lación sería una sinfonía en la que múltiples sistemas interaccionan simultáneamente en concierto con superficies celulares de las plaquetas y el endotelio vascular para generar un coágulo estable de fibrina. Una alteración del balance hemostático puede favorecer la hemorragia o la trombosis. La historia clínica será de vital importancia para establecer la naturaleza congénita o adquirida del trastorno hemostático. La interpretación de las pruebas de coagulación y fibrinolisis requiere el conocimiento de las principales vías implicadas, existiendo en la actualidad dispositivos que per- miten su determinación a la cabecera del paciente. Las alteraciones hemostáticas pueden afectar a la hemostasia primaria o plaquetaria y cursar con hemorragias cutaneomucosas, o a la coagula- ción sanguínea (hemostasia secundaria), con hemorragias a nivel muscular, articular o en cavida- des. Abstract The hemostatic system: physiopatology with a clinical and diagnostical approach Hemostasis is a defense mechanism of our organism whose goal is to prevent an excessive loss of blood should a vascular lesion take place. According to the current cellular hypothesis, coagulation would be alike to a symphony in which many systems interact simultaneously along with the cell surfaces of platelets and the vascular endothelium in order to create a stable fibrin clot. Any change in the hemostatic balance may yield to hemorrhages or thrombosis. The medical history will be pivotal in figuring out if the disease is congenital or acquired. Interpretation of the coagulation and fibrinolysis tests calls for a correct knowledge of the main coagulation pathways. Nowadays there are point of care tests that enable us to test them at the bedside. Changes in hemostasis can alter primary (platelet) hemostasis and lead to mucocutaneous hemorrhages or they can alter secondary (coagulation) hemostasis and cause hemorrhages in muscles, joints or viscera. Palabras Clave: - Hemostasia primaria - Coagulación - Fibrinolisis - Factor tisular - Hemorragia Keywords: - Primary hemostasis - Coagulation - Fibrinolysis - Tissular factor - Hemorrhage ACTUALIZACIÓN 01 ACT 1 (1327-1336).indd 1327 03/12/12 07:49
- 2. 1328 Medicine. 2012;11(22):1327-36 ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III) Introducción El sistema hemostático es un mecanismo de defensa del or- ganismo que evita la pérdida de sangre y mantiene la fluidez circulatoria, pero también contribuye a la reparación del daño tisular y vascular. Además participa en la formación de nuevo tejido conectivo y en la revascularización. Cuando se lesiona un vaso sanguíneo se ponen en marcha los mecanis- mos hemostáticos que podemos agrupar en cuatro fases: a) contracción de la pared del vaso; b) adhesión de las pla- quetas a la zona de la pared dañada y agregación de las plaquetas entre sí; c) formación y consolidación del coágulo de fibrina y d) eliminación del coágulo. Todos los mecanismos anteriormente citados son esen- ciales para una hemostasia fisiológica, y están perfectamente sincronizados y relacionados entre sí. Cuando esta sincronía se rompe a favor de la coagulación se produce una trombosis, mientras que si se desequilibra en el sentido de hipocoagula- bilidad puede producirse una hemorragia1 . Bases fisiopatológicas de la hemostasia El sistema hemostático tiene como función mantener la san- gre en estado fluido en el interior de los vasos, deteniendo la hemorragia cuando existe lesión vascular, mediante la forma- ción del denominado tapón hemostático. Para facilitar su comprensión, se divide la hemostasia en primaria y secunda- ria (fig. 1). En la primera participan los vasos sanguíneos, las estructuras vasculares y las plaquetas que van a formar el ta- pón hemostático plaquetar (trombo blanco). La denominada hemostasia secundaria se refiere al sistema de la coagulación en el que participan una serie de proteínas plasmáticas, las cuales una vez activadas van a formar fibrina, que da consis- tencia al tapón plaquetar. El proceso de coagulación es auto- rregulado por anticoagulantes naturales para impedir la pro- pagación del coágulo. Finalmente, el sistema fibrinolítico es el encargado de la degradación de la fibrina2-4 . Endotelio y hemostasia Los vasos sanguíneos se componen de una capa endotelial, en contacto con la sangre, con propiedades tromborresisten- tes, y una capa subendotelial constituida por músculo liso y tejido conectivo y fibroso que sirven de soporte, cuya expo- sición a la luz del vaso va a desencadenar los procesos de adhesión y agregación plaquetaria y de coagulación para po- ner en marcha los mecanismos de reparación2 . En condiciones normales, el endotelio posee propieda- des antitrombóticas, con la finalidad de limitar el proceso hemostático a los lugares de lesión vascular. Para ello las células endoteliales inhiben la hemostasia por varios meca nismos: Regulación de la hemostasia primaria La generación endotelial de prostaciclina (PGI2), óxido nítri- co (NO) y ADPasa, sustancias con potentes acciones antia- gregantes, limitan la agregación de las plaquetas, contribu- yendo de esta manera a la inhibición de la hemostasia primaria (fig. 2). Hemostasia primaria Trombo blanco Vasos sanguíneos Vasoconstricción Adhesión plaquetar Activación plaquetar Agregación plaquetar Plaquetas Proteínas adhesivas Elementos que intervienen Secuencia de eventos Resultado Hemostasia secundaria Coágulo Factor tisular Liberación de factor tisular Activación de la cascada de la coagulación Exposición de factores subendoteliales Formación de fibrinógeno Red de fibrina Trombina Proteínas plamáticas -Factores de coagulación -Inhibidores de la coagulación Células sanguíneas -Leucocitos -Plaquetas Calcio iónico Fig. 1. Fases de la hemostasia. Tomada de Páramo Fernández JA1 . 01 ACT 1 (1327-1336).indd 1328 03/12/12 07:49
- 3. Medicine. 2012;11(22):1327-36 1329 SISTEMA HEMOSTÁTICO: FISIOPATOLOGÍA Y APROXIMACIÓN CLÍNICA Y DIAGNÓSTICA Regulación de la coagulación y fibrinolisis Los glucosaminoglucanos de la su- perficie endotelial y la trombomo- dulina son potentes inhibidores de la coagulación, mientras que los activadores de la fibrinolisis limi- tan el depósito de fibrina. Plaquetas Las plaquetas son elementos celula- res anucleados que se originan por fragmentación del citoplasma de los megacariocitos en la médula ósea, desde donde pasan a la circulación, permaneciendo en ella aproximada- mente 9 días antes de ser eliminadas por el sistema mononuclear fago cítico. Las plaquetas participan de forma esencial en el proceso de hemostasia primaria. Circulan normalmente como elementos de forma discoide y, en res- puesta a un daño vascular, sufren cambios de forma, emiten pseudópodos y secretan el contenido de sus gránulos al medio extracelular. Los principales componentes de las plaquetas son la membrana plasmática, los gránulos, el citoesqueleto y el sis- tema de membrana interno (fig. 3). La membrana plaquetar es de importancia crítica en la fisiología de la hemostasia. Posee una serie de receptores funcionales específicos (glucoproteínas [Gp] de membrana e integrinas) y, durante la agregación plaquetar, proporciona una superficie esencial para la aceleración de la coagulación sanguínea (los fosfolípidos de membrana proporcionan sitios de fijación para el calcio y los factores de la vía intrínseca de la coagulación). Además, contiene receptores que transmiten las señales bioquímicas al interior de la célula. Durante el proceso de secreción se produce liberación del contenido de los gránulos intraplaquetar y la exposición de antígenos en la superficie de la plaqueta para facilitar la agregación5-7 . Formación del tapón hemostático plaquetar Al producirse un daño vascular, las plaquetas, que normal- mente circulan como células aisladas, se encuentran con el entorno trombogénico de la matriz subendotelial (fig. 4). Ello inicia una serie de interacciones entre las proteínas ad- hesivas de la pared vascular, como el factor von Willebrand (FvW) y el colágeno, y los correspondientes receptores en la membrana plaquetaria (GpIb y GpVI). Esta etapa, denomi- nada adhesión, facilita la interacción de las plaquetas con el colágeno y el inicio de la fase de activación plaquetaria. La activación produce cambios estructurales en la membrana, y cambios de forma de la plaqueta con emisión de pseudópo- dos. También se inicia una secuencia de procesos bioquími- cos que propician la agregación y liberación al medio extrace- lular del contenido de los gránulos intraplaquetares, como el tromboxano A2 (TXA2). Algunas de estas sustancias liberadas por las plaquetas (adenosindifosfato [ADP], serotonina, TXA2) son también estímulos que refuerzan la activación y la agregación y promueven el reclutamiento de nuevas pla- quetas al trombo en formación. Finalmente, las plaquetas activadas desarrollan una actividad procoagulante que favo- rece la formación de fibrina y la consolidación del tapón hemos- tático5-7 . Adhesión y agregación plaquetar El proceso de adhesión de las plaquetas a la pared vascular dañada es el primer paso en la formación del tapón hemos- tático. Este proceso requiere la interacción entre los recep- tores de la membrana plaquetar y las proteínas adhesivas presentes en el subendotelio y plasma. Entre ellas se incluyen colágeno, fibronectina, FvW y trombospondina. El proceso de adhesión puede ser dividido en una fase de contacto inicial, en la que las plaquetas se desplazan rodando (rolling) hasta detenerse sobre la superficie endotelial. Esta primera fase es seguida de una fase de extensión (spreading) de las plaquetas sobre el subendotelio. Una proteína impor- tante para que las plaquetas establezcan contacto y se deten- gan sobre el subendotelio es el FvW, cuya unión al colágeno expuesto permitirá su reconocimiento por la GpIb de la membrana. La interacción entre ambas bajo determinadas condiciones de flujo es suficiente para inducir activación pla- 13-HODE NO PGI2 Liberación de sustancias vasodilatadoras (NO y PGI2 –antiagregante–) e inhibidoras de la adhesión plaquetar y la liberación de TXA2 (13-HODE) Su carga superficila dificulta la adhesión de los elementos formes circulantes Aisla la capa subendotelial trombogénica Fig. 2. Inhibición de la hemostasia primaria por el endotelio vascular. Tomada de Páramo Fernández JA1 . Microtúbulos Microtúbulos Membrana plasmática Gránulos delta Sistema tubular denso Glucógeno Liposomas (gránulos lambda) Sistema tubular denso Mitocondria Gránulos alfa Fig. 3. Estructura y composición de las plaquetas. Tomada de Páramo Fernán- dez JA1 . 01 ACT 1 (1327-1336).indd 1329 03/12/12 07:49
- 4. 1330 Medicine. 2012;11(22):1327-36 ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III) quetaria. Como resultado, se producirá un cambio confor- macional en otro receptor, la Gp IIb/IIIa, que expresará el sitio de unión para diferentes proteínas adhesivas. A conti- nuación, la interacción de la GpIIb/IIIa con el fibrinógeno facilitará la agregación plaquetaria, que es el proceso de unión de plaquetas entre sí para formar el tapón hemostáti- co, reclutando plaquetas adicionales en respuesta a diversos agonistas, como la trombina, el ADP, el colágeno y el ácido araquidónico. Reacción de liberación Durante los procesos de adhesión y agregación las plaquetas concentran sus gránulos y secretan su contenido. La reacción de liberación consiste en la expulsión del contenido de los gránulos plaquetares al medio extracelular, un proceso de- pendiente del calcio citosólico. La secreción tiene una gran importancia funcional, ya que amplifica la respuesta inicial a los agonistas, promoviendo el reclutamiento y activación de otras plaquetas. Entre las sustancias liberadas por los gránu- los α plaquetares destacan ADP, adenosintrifosfato (ATP), serotonina y calcio8 . En los últimos años ha cobrado especial relevancia el pa- pel de polifosfatos plaquetares como un nexo entre la hemos- tasia primaria y secundaria9 , así como la liberación de media- dores proinflamatorios e interacciones con leucocitos, indicando un papel de las plaquetas más allá de la hemostasia. Consolidación del tapón hemostático La activación plaquetar libera factores de la coagulación con- tenidos en sus gránulos y convierte la membrana en una su- perficie procoagulante que contribuye a la generación de trombina y propagación de la cascada de la coagulación. Para que el proceso hemostático se produzca de manera efectiva, la secuencia de interacciones entre proteínas plaquetares, plasmáticas y vasculares debe producirse de manera equili- brada. Alteraciones en la regulación de los mecanismos im- plicados en la hemostasia primaria pueden dar lugar a episo- dios hemorrágicos. Sistema de coagulación El sistema de la coagulación está formado por proteínas plas- máticas solubles llamadas factores de la coagulación, que in- teractúan en una serie de reacciones enzimáticas en cadena para transformar el fibrinógeno soluble del plasma en un coágulo insoluble de fibrina, que se localiza en el lugar de la lesión vascular10-12 . Los factores de la coagulación pueden clasificarse en 3 grupos que enumeramos a continuación. Factores activos La precalicreína y los factores II, VII, IX, X, XI y XII una vez activados poseen potente actividad procoagulante. Factores dependientes de la vitamina K Los factores II, VII, IX y X además de las proteínas regula- doras C y S dependen de la vitamina K para expresar su potencial procoagulante y anticoagulante, respectivamente. Cerca del extremo amino-terminal de estos factores se en- cuentra un dominio rico en residuos γ-carboxiglutámicos que unen calcio e interactúan con los fosfolípidos de mem- brana, hecho fundamental para la activación de dichos fac- tores. Cofactores Los factores V y VIII son cofactores del proceso de coagula- ción. Una vez activados, el VIIIa facilita la acción del factor IXa sobre el factor X, mientras que el factor Va favorece la acción del factor Xa sobre la protrombina, a través de la for- mación del complejo protrombinasa. Aunque la activación in vivo de la coagulación ocurre de forma diferente a lo que clásicamente se ha conocido como vía intrínseca y extrínseca, esta forma de abordar el proceso de la coagulación sigue siendo útil, fundamentalmente para una mejor comprensión de las pruebas de laboratorio (fig. 5). La vía intrínseca se inicia con la activación de una gluco- proteína, el factor XII (o factor Hageman) sobre superficies cargadas negativamente, lo que se ha denominado clásica- mente como sistema de contacto. Una vez activado, el fac- tor XII cataliza la conversión del factor XI a XIa. En pre- sencia de iones de calcio, el factor XIa activa el factor IX a IXa. El factor IXa junto al VIIIa y en presencia de calcio forman el “complejo tenasa” que transforma el factor X a Xa. La formación del factor Xa constituye el inicio de un proceso común a las vías intrínseca y extrínseca hasta la formación de fibrina. El factor Xa se une al factor Va sobre una superficie fosfolipídica (por ejemplo, plaquetas) en presencia de cal- cio, generando el “complejo protrombinasa” que convierte la protrombina (factor II) en trombina. El sustrato natural de Fig. 4. Secuencia de formación del tapón hemostático plaquetar. Tomada de Páramo Fernández JA1 . Glucoproteínas plaquetares Factor de Willebrand Exposición colágeno Adhesión Activación Reclutamiento Agregación Consolidación Tapón hemostático Transducción de señales Activación Gp IIb/IIIa Síntesis eicosanoides Reacción de liberación Liberación celular • Ácido araquidónico • Endoperóxidos • Fibrinógeno • GpIIb/IIIa • Selectina-P Fosfolípidos procoagulantes Factores de coagulación trombina/fibrina 01 ACT 1 (1327-1336).indd 1330 03/12/12 07:49
- 5. Medicine. 2012;11(22):1327-36 1331 SISTEMA HEMOSTÁTICO: FISIOPATOLOGÍA Y APROXIMACIÓN CLÍNICA Y DIAGNÓSTICA la trombina es el fibrinógeno, con generación de los fibrinopéptidos A y B y monómeros de fibrina, que posteriormente polimerizan para formar un coágulo estable de fi- brina, gracias al concurso del fac- tor XIIIa o factor estabilizador de la fibrina. La vía extrínseca se inicia con la interacción del factor VII y el fac- tor tisular (FT) o tromboplastina expuesto cuando se produce lesión vascular, los cuales forman un complejo que activa el factor X a factor Xa y el factor IX a factor IXa, continuando, como ya se ha señalado, hasta la formación de trombina, enzima que convierte el fibrinógeno en fibrina. En la ac- tualidad, se considera que esta vía es la de mayor relevancia fisiopa- tológica para explicar la iniciación del mecanismo de coagulación in vivo10,11 . Modelo celular de la coagulación Según el modelo actual, la hemos- tasia in vivo se dividiría en tres fa- ses12 (fig. 6): Fase de iniciación. Tiene lugar en las células productoras de FT, como fibroblastos o monocitos, y conlleva la generación de los facto- res Xa y IXa, y pequeñas cantidades de trombina, suficientes para ini- ciar el proceso. En la actualidad, se asume que no sólo el FT circulan- te, sino también el asociado a mi- cropartículas posee propiedades procoagulantes, lo que puede ser de interés en determinadas situa- ciones clínicas como aterosclerosis, cáncer y sepsis13,14 . Fase de amplificación. En la que el proceso de coagulación se trasla- da a la superficie de las plaquetas, que son activadas por la trombina generada, acumulando factores y cofactores en su superficie, con lo que permiten el ensambla- je necesario para que tengan lugar las reacciones necesarias en la siguiente fase. Fase de propagación. En la que las proteasas se combinan con los cofactores en la superficie plaquetar promoviendo la generación de grandes cantidades de trombina que favorecen la formación de fibrina y su ulterior polimerización para constituir un coágulo estable10 . Formación de fibrina La conversión de fibrinógeno en fibrina se produce en 3 etapas: 1. Acción de la trombina sobre el fibrinógeno, con gene- ración de los fibrinopéptidos A y B y monómeros de fibrina. 2. Polimerización espontánea de los monómeros de fi brina. 3. Estabilización del coágulo de fibrina por formación de enlaces covalentes entre los monómeros de fibrina gracias a la acción de una transglutaminasa, el factor XIIIa15 . Vía intrínseca Factor XII Factor IXa Factor VII a / Factor tisularFactor XI Vía extrínseca Factor XIaFactor IX Factor XaFactor X Factor X TrombinaProtrombina FibrinaFibrinógeno Fig. 5. Esquema simplificado de la cascada clásica de la coagulación. Las vías intrínseca y extrínseca se reflejarían en el laboratorio con el tiempo de trombina parcial activado y el tiempo de protrombina respec- tivamente. Tomada de Páramo Fernández JA1 Iniciación Amplificación Propagación Monocito Otras células Plaqueta Plaqueta activada Va Va VIIIa VIII XIa Xa IXa XIa Va VIIIa X XI Xa FT-FVIIa X IX IXa Protrombina Protrombina Fibrinógeno Trombina Fibrina TROMBINA Fig. 6. Secuencia de la coagulación in vivo. Tomada de Páramo Fernández JA1 . 01 ACT 1 (1327-1336).indd 1331 03/12/12 07:49
- 6. 1332 Medicine. 2012;11(22):1327-36 ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III) Regulación del sistema de coagulación Este sistema contiene varios mecanismos de regulación ne- cesarios para delimitar el proceso de la coagulación, evitando el riesgo de generación de fibrina en el resto del sistema vas- cular. Los más importantes son el sistema de la antitrombina (AT) que inhibe la trombina y otros factores de coagulación activados, el sistema de la proteína C que inhibe los factores Va y VIIIa, el inhibidor de la vía extrínseca (TFPI) que regu- la el complejo factor VII/FT, y el sistema fibrinolítico que conlleva la formación de la enzima activa plasmina, a partir de su precursor el plasminógeno, la cual produce finalmente la lisis de la fibrina. Existen varios sistemas anticoagulantes naturales dependientes del endotelio: Sistema de antitrombina La AT es una Gp perteneciente a la familia de las serpinas que neutraliza diversas proteasas de la coagulación (trombi- na, factor IXa, Xa, XIa y XIIa), formando complejos con los factores activos. Dicha unión se acelera unas 1.000 veces en presencia de heparina. El endotelio vascular es rico en pro- teoglucanos tipo heparina (dermatán sulfato, heparán sulfa- to, condroitín sulfato) necesarios para el reconocimiento de la AT. Sistema de la proteína C Este sistema inhibe dos cofactores de la coagulación, el fac- tor Va y el factor VIIIa. Está constituido por la proteína C y su receptor endotelial (EPCR), la proteína S y la trombo- modulina. La proteína C es una Gp vitamina-K dependien- te que se une al EPCR a nivel endotelial para contribuir a su activación. La proteína S es la única proteína dependiente de la vitamina K que no es una enzima, sino un cofactor de la proteína C activada. Circula en plasma en dos formas: 40% en forma libre y 60% unida a la fracción C4 del com- plemento (C4BP). La trombomodulina es una glucopro teína de transmembrana que se une específicamente a la trombina y actúa como cofactor para la activación de la pro- teína C16 . Inhibidor de la vía extrínseca La regulación del complejo macromolecular FT/factor VII está mediada por el TFPI. La reacción de inhibición requie- re la presencia de factor Xa y se produce en dos etapas, en la primera el TFPI se une al factor Xa en presencia de calcio, y en la segunda el complejo TFPI/FXa se une al complejo FT/factor X. Fibrinolisis Es un proceso enzimático compuesto por una serie de acti- vadores e inhibidores, los cuales regulan la conversión de la proenzima circulante, plasminógeno, en la enzima activa, plasmina, la cual produce finalmente la lisis de la fibrina (fig. 7). Para ello es necesario el concurso de los activadores del plasminógeno, como el activador de tipo tisular (t-PA) de naturaleza endotelial o activadores tipo urocinasa (u- PA). La plasmina circulante produce una proteolisis parcial del fibrinógeno y fibrina generando los productos de de- gradación del fibrinógeno PDF y dímero D DD respectiva- mente. El sistema fibrinolítico posee sus propios mecanis- mos de regulación: el PAI-1 que inhibe los activadores del plasminógeno, la α2-antiplasmina que inhibe la plasmina y el TAFI, inhibidor fibrinolítico activado por trombina17 . Clasificación y fisiopatología de los trastornos hemorrágicos Los trastornos hemorrágicos pueden ser hereditarios o ad- quiridos, y muchas veces son una manifestación común de una gran variedad de entidades nosológicas1 . La incidencia es muy variable, siendo más frecuentes, en general, los trastor- nos adquiridos. La hemorragia puede estar relacionada con alteraciones de la pared vascular, anomalías cualitativas y cuantitativas de las plaquetas (trombocitopenias y trombo- citopatías) o alteraciones del sistema de coagulación (coagu- lopatías) (tabla 1). Sistemática de estudio de un trastorno hemorrágico Clínica y exploración física La historia clínica personal y familiar y un examen físico son indispensables para la orientación de un trastorno hemorrá- gico. Es importante conocer el tipo de hemorragia (espontá- nea o postraumática), la localización (regional o sistémica), la cuantía y la duración. El examen físico permitirá distinguir Activadores plasminógeno PAI-1 TAFIa Plasminógeno Activación Inhibición Plasmina Trombina TAFI PDF/DDFibrina Fibrinógeno α2-antiplasmina Fig. 7. Activación y regulación del sistema fibrinolítico. PDF/DD: producto de degradación del fibrinógeno/dímero D; TAFI: inhibidor fibrinolítico activado por trombina. Tomada de Páramo Fernández JA1 . TABLA 1 Clasificación de los trastornos vasculares hemorrágicos Alteraciones de la pared vascular o púrpuras Anomalías cuantitativas y cualitativas de las plaquetas (trombocitopenias y trombocitopatías) Alteraciones del sistema de coagulación (coagulopatías) Alteraciones de la fibrinolisis (hiperfibrinolisis) 01 ACT 1 (1327-1336).indd 1332 03/12/12 07:49
- 7. Medicine. 2012;11(22):1327-36 1333 SISTEMA HEMOSTÁTICO: FISIOPATOLOGÍA Y APROXIMACIÓN CLÍNICA Y DIAGNÓSTICA petequias, equimosis, púrpura, hematomas, así como hemo- rragias en mucosas: epistaxis, gingivorragias, menorragia, así como hemorragia gastrointestinal o hemorragia musculoes- quelética, que pueden orientar sobre un defecto en la hemos- tasia primaria o secundaria1,18 . La historia clínica para evaluar la posible existencia de alteraciones en la hemostasia debe contemplar las siguientes cuestiones: ¿Tiene historia hemorrágica?; ¿Hemorragia di- gestiva?; ¿Hemorragia tras extracción dental o intervencio- nes quirúrgicas?; ¿Hematuria?; ¿Historia de enfermedad hepática o renal?; ¿Hemorragia tras pequeños traumatis- mos?; ¿Hemorragia nasal?; ¿Hemorragias menstruales?; ¿Hematomas espontáneos?; ¿Hemorragia articular?; ¿Pre- sencia de sangre en heces?; ¿Existen antecedentes familiares de sangrado?; ¿Recibe el paciente algún tratamiento farma- cológico? Los signos y síntomas clínicos se dividen arbitrariamente en 2 grupos: aquellos característicos de las alteraciones vas- culares o plaquetares, y los más comúnmente relacionados con anomalías de la coagulación. Las petequias, equimosis y hematomas son característicos del primer grupo, mientras que las hemorragias musculares e intraarticulares (hemartro- sis) denotan alteración de la coagulación. La hematuria, he- matemesis y melenas pueden presentarse en los dos grupos de pacientes. La menorragia puede ser el único síntoma en mujeres con enfermedad de von Willebrand o trombocitope- nia moderada, mientras que las hemorragias en cavidades y a nivel de la fascia interna traducirían una alteración congénita de la coagulación. El inicio de aparición de los síntomas, neonato, infancia, adolescencia, así como una historia familiar abigarrada serán de gran importancia para establecer el carácter congénito, mientras que las manifestaciones hemorrágicas en el contex- to de una enfermedad de base o relacionadas con la ingestión de medicamentos que alteran la hemostasia indican un tras- torno adquirido. Diversos medicamentos producen altera- ción en las pruebas biológicas de la hemostasia: 1. Fármacos que inducen trombocitopenia y alteran la hemostasia primaria. Pueden inducir trombocitopenia los antipalúdicos, antimicrobianos, sales de oro, antiepilépticos, benzo- diacepinas, heparina, etc. Otros agentes alteran la función pla- quetar, como el ácido acetilsalicílico (AAS) y los antiinflamato- rios no esteroideos (AINE). 2. Fármacos que alteran la coagulación. A este grupo per- tenecen la heparina y los anticoagulantes orales. En la exploración física se debe buscar de manera especí- fica: 1. Evidencia de lesiones hemorrágicas en la piel: pete- quias, equimosis o hematomas. Las petequias sugieren un au- mento de la fragilidad vascular secundaria a trombocitope- nia. La existencia de petequias a nivel de las extremidades inferiores como localización exclusiva sugiere estasis vascu- lar. Las petequias palpables (con una zona central indurada) sugieren la existencia de vasculitis y se distinguen de las te- langiectasias y angiomas (dilataciones vasculares) en que no desaparecen con la presión. 2. Hemartrosis. La hemorragia intraarticular causa dolor y tumefacción en la extremidad afectada, y es diagnóstica de coagulopatía congénita, fundamentalmente hemofilia. 3. La elasticidad anormal de la piel o hiperextensibili- dad de las articulaciones sugiere un trastorno del tejido co- nectivo. 4. Presencia de estigmas de hepatopatía. Las características diferenciales de las diátesis hemorrá- gicas se resumen en la tabla 2. Pruebas de laboratorio Las pruebas de laboratorio por sí solas no deben sustituir a la historia clínica. Los resultados pueden ser patológicos sin que haya diátesis hemorrágica y viceversa, encontrar resulta- dos normales en pacientes con síntomas hemorrágicos. No existe una prueba única que permita la evaluación global de la hemostasia primaria y de la coagulación18,19 . Ante un paciente que está siendo evaluado por la posible existencia de un trastorno de la hemostasia se deben realizar las pruebas de laboratorio que se detallan en la tabla 3. Pruebas de hemostasia primaria Recuento de plaquetas y morfología plaquetar. Actual- mente el recuento se realiza en aparatos automatizados, siendo necesario tener presente que, en ocasiones, las plaquetas pue- den agruparse, dando resultados falsamente disminuidos.Ade- más, la pseudotrombocitopenia puede ser causada por aglu TABLA 2 Aspectos diferenciales de las diátesis hemorrágicas Vasculares Plaquetario Coagulopatías Patogenia Alteración en pared vaso Trombopenias Déficit/alteración de los factores Alteraciónes del tejido conjuntivo perivascular Trombopatías Aumento de consumo factores Anticoagulantes Expresión hemorrágica Petequias, equimosis y sangrados por piel y mucosas (epixtasis, digestiva, urinaria) Hematomas y hemorragias musculares y/o articulares Desencadenantes Espontáneas o postraumáticas Traumatismo previo frecuente Comienzo Inmediato Retardado. Control sangrado Medidas locales Terapia sistémica Defectos más frecuentes Idiopática, esteroidea, senil Adquirida: PTI Adquirida: hepatopatía, CID Hereditaria: EW Hereditaria: hemofilia A CID: coagulación intravascular diseminada; EW: enfermedad de von Willebrand; PTI: trombocitopenia inmune primaria. 01 ACT 1 (1327-1336).indd 1333 03/12/12 07:49
- 8. 1334 Medicine. 2012;11(22):1327-36 ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III) tinación plaquetar dependiente del anticoagulante EDTA, siendo conveniente extraer el hemograma con heparina y/o citrato como anticoagulantes. La morfología plaquetar se determina en un frotis de sangre periférica mediante tinciones ordinarias. Además del número puede valorarse el tamaño plaquetar, que está au- mentado en pacientes con enfermedad de Bernard-Soulier y disminuido en pacientes con sepsis. Tiempo de hemorragia. Esta técnica se ha utilizado clási- camente para determinar la adecuada formación del tapón plaquetar en pacientes con hemorragias y en el preoperato- rio, pero se ha sustituido por métodos menos invasivos, ya que no se ha demostrado una buena correlación con las pérdidas sanguíneas postoperatorias, y porque un tiempo normal no excluye una alteración hemostática. Un tiempo de hemorragia muy alargado sugiere la existencia de tras- tornos vasculares, enfermedad de von Willebrand, altera- ción del funcionalismo plaquetar y efecto de fármacos. Estudio de la función plaquetar. La agregación plaquetar ha sido el método clásico para determinar la función pla- quetar. La agregometría óptica registra la formación de agregados tras añadir a un plasma rico en plaquetas (PRP) diferentes concentraciones de ADP, colágeno o epinefrina, que son inductores de la agregación. La medición se realiza por turbidimetría en un agregómetro, de tal manera que al formarse el agregado aumenta la transmisión de luz a través de la cubeta. También se puede emplear ristocetina que es un antibiótico que induce la agregación en presencia de FvW, y es útil en el diagnóstico de esta enfermedad, ya que los pacientes presentan una respuesta anómala. La agrego- metría de impedancia permite medir la función de las pla- quetas en sangre total, un medio más fisiológico que el PRP, aunque presenta inconvenientes similares a la agrega- ción óptica. Debido a las limitaciones del tiempo de hemorragia, se han desarrollado nuevos métodos para analizar la función plaquetar, como el PFA-100. Se ha observado un alargamien- to del tiempo de obturación en su- jetos tratados con AAS, así como en pacientes con enfermedad de Wi- llebrand. VerifyNow® es un método faci- litado técnicamente (point of care) de la agregación plaquetar, que permite monitorizar el efecto del AAS y los bloqueadores de P2Y12, como clopidogrel. Se puede analizar, además, la reacción de liberación plaquetar mediante la determinación con mé- todos inmunológicos o radioinmu- noensayo de sustancias liberadas por las plaquetas durante su activa- ción, tales como ADP, serotonina, TXA2, β-tromboglobulina o factor plaquetar 4. Pruebas de coagulación Tiempo de tromboplastina parcial activado. Esta prueba se utiliza para descartar anomalías en la vía intrínseca de la coagulación. Se emplea para detectar deficiencia de factores en la vía intrínseca (es muy sensible a deficiencias de facto- res VIII y IX, por lo que es de utilidad para descartar hemo- filias A y B), cribaje de anticoagulante lúpico y monitoriza- ción de la anticoagulación con heparina. Tiempo de protrombina. Esta prueba se utiliza para des- cartar anomalías en la vía extrínseca. Es sensible a las defi- ciencias de los factores dependientes de la vitamina K (II,VII, IX y X) y, por ello, es la prueba más empleada para la moni- torización del tratamiento con antivitaminas K (acenocuma- rol o warfarina). Los valores se expresan en porcentajes de actividad, si bien en la monitorización de los anticoagulantes se emplea la razón normalizada internacional (INR), que permite homogenizar los resultados cuando se emplean dife- rentes tromboplastinas. Tiempo de trombina y de reptilase. El alargamiento de esta prueba sugiere: 1. Aumento de la actividad antitrombínica del plasma; por ejemplo, presencia de heparina. 2. Presencia de PDF que interfieren en la polimerización de la fibrina. 3. Hipofibrinogenemia, cuando los niveles de fibrinóge- no son inferiores a 80 mg/dl. 4. Disfibrinogenemias. Reptilase es un veneno de serpiente que libera fibrinopép- tido A de la molécula de fibrinógeno y favorece su polimeri- zación. Su efecto no es inhibido por la heparina, por lo que un tiempo de trombina alargado con reptilase normal sugie- re presencia de heparina en la sangre. Determinación de fibrinógeno. El fibrinógeno es el pre- cursor de la fibrina, y puede ser determinado con métodos funcionales (Clauss) o inmunológicos. Un descenso de fibri- TABLA 3 Interpretación de las pruebas de hemostasia y coagulación más frecuentes Prueba Rango normal Alteraciones más frecuentes Recuento de plaquetas 150-400.000/mm3 Trombocitopenia; trombocitosis Tiempo de hemorragia 3-9 min Trombocitopenia; trombopatías; enfermedad de von Willebrand; alteraciones vasculares (Ehler-Danlos) TTPA 29-37 seg Deficiencia o inhibidores contra precalicreína, VIII,IX,XI,XII, protrombina y fibrinógeno; anticoagulante lúpico; heparina TP 70-120% Deficiencia de vitamina K; deficiencia o inhibidores contra II,VII, X, protrombina y fibrinógeno; anticoagulantes orales, hepatopatía; anticoagulante lúpico; altas concentraciones de heparina TP y TTPA Prolongados Anticoagulante lúpico; hepatopatía; anticoagulantes (Sintrom® y heparina), CID, hipo/disfibrinogenemia TT 18-22 seg Hipo/disfibrinogenemia; inhibidores de trombina; presencia de PDF Fibrinógeno 150-350mg/dl Afibrinogenemia; hipo/disfibrinogenemia; inhibidores de trombina Factor VIII 60-125 U/dl Hemofilia A; enfermedad de vonWillebrand, inhibidores contra factor VIII PDF/DD 0-5μg/ml CID; hiperfibrinolisis; tratamiento trombolítico; hepatopatía, disfibrinogenemia DD: dímero D; CID: coagulación intravascular diseminada; PDF: productos de degradación del fibrinógeno; TP: tiempo de protrombina; TT: tiempo de trombina; TTPA: tiempo de trombina parcial activado. 01 ACT 1 (1327-1336).indd 1334 03/12/12 07:49
- 9. Medicine. 2012;11(22):1327-36 1335 SISTEMA HEMOSTÁTICO: FISIOPATOLOGÍA Y APROXIMACIÓN CLÍNICA Y DIAGNÓSTICA nógeno se relaciona con alteraciones genéticas cuantitativas o cualitativas (hipo y disfibrinogenemia) o adquiridas (he- patopatía, coagulación intravascualar diseminada [CID]). Dosificación individual de factores de coagulación. Los factores de la coagulación pueden ser cuantificados de dife- rentes maneras, mediante instrumentos que permiten la de- tección automática del tiempo de formación de un coágulo de plasma, empleando técnicas funcionales o inmunológicas tipo ELISA. Determinación de factor XIII. El factor XIII induce poli- merización de la fibrina, generando un coágulo resistente a la desnaturalización por urea o ácido acético. Cuando existe una deficiencia de factor XIII se disuelve precozmente el coágulo al que añadió la urea. También se puede determinar la concentración del factor con técnicas de espectrofotome- tría. Determinación de inhibidores de la coagulación. Cuan- do la anomalía en la coagulación (alargamiento del tiempo de protrombina o tiempo de tromboplastina parcial acti vado) es causada por un inhibidor, se realizarán experi mentos mezcla con diferentes diluciones de plasma normal (1/2, 1/4, etc.). En presencia de inhibidor, pequeñas cantida- des de plasma del paciente alargarán el tiempo de coagula- ción del plasma control, mientras que la corrección de la alteración indicaría deficiencia de factores. Pruebas de fibrinolisis El método clásico de estudio de la fibrinolisis consiste en la observación del tiempo de disolución del coágulo sanguíneo o plasmático tras añadir calcio o trombina. Otra prueba es el tiempo de lisis de las euglobulinas basado en observar el tiempo de disolución de la fracción euglobulínica del plasma, obte- nida tras la precipitación del plasma en medio ácido. La frac- ción euglobulínica está formada por el fibrinógeno, el plas- minógeno y sus activadores, pero carece de los inhibidores. Estas pruebas han sido sustituidas en la actualidad por métodos inmunológicos y cromogénicos que permiten cuan- tificar los componentes individuales del sistema fibrinolítico: plasminógeno, activador tisular del plasminógeno (t-PA), in- hibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1), α2- antiplasmina y TAFI20 . Determinación de productos de degradación del fibri- nógeno y dímero D. Los PDF y DD son fragmentos de proteínas resultado de la acción proteolítica de la plasmina sobre el fibrinógeno y fibrina, respectivamente, clásicamente asociados con la CID y de utilidad por su valor predictivo negativo en pacientes con tromboembolismo venoso. En la actualidad, es posible su determinación cuantitativa o semi- cuantitativa con métodos inmunológicos muy sensibles, tipo de aglutinación de partículas de látex o ELISA. Pruebas de hemostasia a la cabecera del paciente En la actualidad existen dispositivos que permiten determi- nar las pruebas de coagulación más frecuentes a la cabecera del paciente (Point-of-care testing, POC), incluyendo la coagu- lación, la dinámica de la formación y lisis del coágulo, prue- bas de función plaquetar, fibrinolisis y pruebas genéticas (por ejemplo, polimorfismo citocromo P450). La tromboelastogra- fía permite la detección de cambios globales en la coagula- ción y fibrinolisis, mediante un instrumento que puede ser empleado en el quirófano. Las diferentes fases de la hemos- tasia se registran en una curva que permite el seguimiento de los cambios hemostáticos que se producen durante la cirugía (fig. 8). Se ha empleado en la monitorización de pacientes sometidos a cirugía cardiaca y hepática. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografía • Importante •• Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión ✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica ✔ Epidemiología ✔1. Páramo Fernández JA. Trastornos vasculares hemorrágicos. En: Princi- pios de fisiopatología para la atención farmacéutica, Módulo I. Madrid: Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos de España. 2007. p. 127-48. ✔2. Shenone M, Furie BC, Furie B. The blood coagulation cascade. Curr Opin Hematol. 2004;11:272-3. ✔3. Colvin BT. Physiology of haemostasis. Vox Sang. 2004;87Supll1:43-46. ✔4. O’Connor SD, Taylor AJ, Williams EC, Winter TC. Coagulation con- cepts update. Am J Roentgenol. 2009;193:1656-64. ✔5. Andrews RK, Bernt MC. Platelet physiology and thrombosis.Thromb Res. 2004;114:447-53. ✔6. Kaplan ZS, Jackson SP. The role of platelets in atherothrombosis. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011;2011:51-61. ✔7. • Davi G, Patrono C. Platelet activation and atherothrombosis. N Engl J Med. 2007;357:2482-94. mm 60 15 30 45 60 Ángulo alfa LOT = Tiempo de comienzo de la lisis LI60 MCF = Consistencia máxima del coágulo CT = Tiempo de coagulación CFT = Tiempo de formación del coágulo 40 40 60 20 20 Fig. 8. Perfil de formación y lisis del coágulo obtenido por tromboelastome- tría (ROTEM). 01 ACT 1 (1327-1336).indd 1335 03/12/12 07:49
- 10. 1336 Medicine. 2012;11(22):1327-36 ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III) ✔8. Flaumenhaft T. Molecular basis of platelet granule secretion. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23:1152-60. ✔9. Müller F, Renné T. Platelet polyphosphates: the nexus of primary and secondary hemostasis. Scand J Clin Lab Invest. 2011;71:82-6. ✔10. • Owens AP 3rd, Mackman N. Tissue factor and thrombosis: The clot starts here. Thromb Haemost. 2010;104:432-9. ✔11 Manly DA, Boles J, Mackman N. Role of tissue factor in venous throm- bosis. Annu Rev Physiol. 2011;73:515-25. ✔12. •• Hoffman M, Monroe DM. A cell-based model of hemostasis. Thromb Haemost. 2001;85:958-65. ✔13. Owens AP 3rd, Mackman N. Microparticles in hemostasis and thrombo- sis. Circ Res. 2011;108:1284-97. ✔14. • Borissoff JI, Spronk HM, ten Cate H. The hemostatic system as a modulator of atherosclerosis. N Engl J Med. 2011;364: 1746-60. ✔15. Undas A, Ariëns RA. Fibrin clot structure and function: a role in the pathophysiology of arterial and venous thromboembolic diseases. Arte- rioscler Thromb Vasc Biol. 2011;31:e88-99. ✔16. Navarro S, Bonet E, Estellés A, Montes R, Hermida J, Martos L, et al. Medina The endothelial cell protein C receptor: its role in thrombosis. Thromb Res. 2011;128:410-6. ✔17. Zorio E, Gilabert-Estellés J, España F, Ramón LA, Cosín R, Estellés A. Fibrinolysis: the key to new pathogenetic mechanisms. Curr Med Chem. 2008;15:923-9. ✔18. Páramo JA, Moraleda JM. Diagnóstico de los trastornos de la hemostasia. En: Moraleda JM, editor. Pregrado de hematología. Madrid: Luzán, 2011. p. 537-47. ✔19. Bates SM, Weitz JI. Coagulation assays. Circulation. 2005;112:e53-60. ✔20. Orbe J, Montes R, Páramo JA. Papel del PAI-1 en los procesos trombóti- cos. Med Clin (Barc). 1999;113:63-9. 01 ACT 1 (1327-1336).indd 1336 03/12/12 07:49