Machine Translated by Google

Revista de
ciencias biomédicas de Wise y Jordan (2021)
28:83 https://doi.org/10.1186/s12929­021­00779­7

REVISAR Acceso abierto

Dopamina, comportamiento y adicción.

Roy A. Wise1,2* y Chloe J. Jordan3

Abstracto
Las drogas adictivas crean hábito. La adicción es un comportamiento aprendido; la exposición repetida a drogas adictivas puede afectar el
aprendizaje. Los animales con dopamina reducida o eliminada sólo tienen reflejos no aprendidos; carecen de búsqueda aprendida y de
evitación aprendida. La explosión de neuronas de dopamina permite el aprendizaje (potenciación a largo plazo (LTP)) de respuestas de
búsqueda y evitación. Prepara el escenario para el aprendizaje que se produce entre las entradas sensoriales glutamatérgicas y las salidas del
cuerpo estriado relacionadas con el motor GABAérgico; este aprendizaje establece la capacidad de buscar y evitar. Independientemente de la
explosión, la velocidad de un solo pico (o “marcapasos”) de las neuronas dopaminérgicas media la excitación motivacional. La excitación
motivacional aumenta durante los estados de necesidad y su nivel determina la capacidad de respuesta del animal a los estímulos predictivos
establecidos. Las drogas adictivas, aunque normalmente no sirven como estímulo externo, tienen diferentes capacidades para activar el sistema
de dopamina; La capacidad comparativa de diferentes drogas adictivas para facilitar la PLP es algo que podría estudiarse en el futuro.

Palabras clave: Dopamina, Comportamiento, Adicción

Fondo cuando nacen, pero no aprenden a buscar alimento y, después

Las drogas adictivas crean hábito. Aquí utilizamos la fase del destete, mueren de hambre a menos que sean alimentados a
“formación de hábito en sentido amplio” [1] para referirnos a toda la fuerza [4]. Estos animales sólo tienen reflejos incondicionados:
la progresión hacia los hábitos finales estímulo­respuesta [2] Los reflejos “consumadores” [5] (y, al no haber aprendido a
discutidos en la literatura especializada. Las recompensas forman alimentarse, una respuesta “apetitiva” [5]), tampoco aprenden a
hábito porque los estímulos predictivos –predictores de recompensa buscar o evitar otras recompensas. Que la dopamina es
como así como predictores de castigo, llegan a causar el estallido fundamental para dicho aprendizaje es evidente a partir de los
dopaminérgico, y el estallido mejora o permite el desarrollo registros dopaminérgicos de Schultz y colegas [6, 7] y de estudios
separado de la potenciación a largo plazo (LTP) y la depresión a optogenéticos recientes que confirman que la activación
largo plazo (LTD) de las conexiones aprendidas entre otros dopaminérgica es gratificante [8­11].
sistemas: vías de entrada glutamatérgicas y vías de salida
GABAérgicas [3]. La fuente principal de estos se encuentra en el Animales con deficiencia de dopamina
cuerpo estriado; el cuerpo estriado recibe información sensorial Los animales con deficiencia de dopamina nacen con un mínimo...
de la corteza y envía información relacionada con el motor que aprendido en el útero: conocimiento del medio ambiente. Estos
es esencial para la búsqueda de alimentos y la evitación del animales tienen reflejos normales: pueden tragar la comida si se
castigo. La principal evidencia de la participación de la la llevan a la boca [12] y escapan de estímulos aversivos [13­15].
dopaminérgica en el aprendizaje impulsado por la recompensa Sin embargo, no aprenden a buscar recompensas ni a evitar
proviene de estudios en ratones genéticamente alterados que no estímulos aversivos [4, 16]. Deben aprender a abordar las señales
ambientales que guían el comportamiento y conducen a la comida
pueden sintetizar dopamina en el cerebro. Estos ratones parecen normales.
y otras recompensas [17, 18], del mismo modo que deben
aprender a evitar estímulos predictivos que advierten sobre los
*Correspondencia: rwise@intra.nida.nih.gov
1 castigadores. El enfoque aprendido hacia las recompensas es un
Programa de Investigación Intramuros, Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas, 250
Mason Lord Drive, Baltimore, MD, EE. UU. comportamiento apetitivo y es esencial tanto para la adicción
La lista completa de información del autor está disponible al final del artículo. como para la alimentación; De hecho, la evidencia más fuerte de

© El Autor(es) 2021. Acceso Abierto Este artículo está bajo una Licencia Internacional Creative Commons Attribution 4.0, que permite
usar, compartir, adaptar, distribuir y reproducir en cualquier medio o formato, siempre y cuando se dé el crédito apropiado al original.
autor(es) y la fuente, proporcione un enlace a la licencia Creative Commons e indique si se realizaron cambios. Las imágenes u otro
material de terceros en este artículo están incluidos en la licencia Creative Commons del artículo, a menos que se indique lo contrario en una
línea de crédito al material. Si el material no está incluido en la licencia Creative Commons del artículo y su uso previsto no está permitido por
la normativa legal o excede el uso permitido, deberá obtener permiso directamente del titular de los derechos de autor. Para ver una copia
de esta licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. La exención de dedicación de dominio público de Creative Commons (http://creativeco
mmons.org/publicdomain/zero/1.0/) se aplica a los datos puestos a disposición en este artículo, a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito a los datos.
Machine Translated by Google

Revista de ciencias biomédicas de Wise y Jordan (2021) 28:83 Página 2 de 9

La autoadministración del fármaco implicó respuestas a predictores sinapsis de glutamato­GABA localizadas a micras de los sitios de
porque los animales, en estos casos, rara vez tienen contacto liberación de dopamina.
sensorial con el fármaco en sí [19]. La explosión del sistema de dopamina es sólo un primer paso en
el aprendizaje; la formación de sinapsis para la búsqueda se
desarrolla en otros elementos celulares. La explosión de dopamina
La explosión dopaminérgica permite el aprendizaje ambiental permite el desarrollo de potenciación a largo plazo (LTP) y depresión
Los recién nacidos genéticamente modificados que no pueden a largo plazo (LTD) y, en el cuerpo estriado, esto ocurre entre las
sintetizar dopamina en el cerebro [4], como los animales adultos entradas sensoriales glutamatérgicas y las salidas relacionadas
con sus sistemas de dopamina lesionados [16] o bloqueados con el motor GABAérgico [45, 46]. La dopamina en el cuerpo
farmacológicamente [20­22] (animales desafiados con dopamina), estriado alcanza y se une a los receptores de dopamina D2 de alta
no encuentran ni comen alimentos externos [20, 22] y no buscan ni afinidad y a los receptores D1 de baja afinidad [48, 49]. En los
consumen drogas adictivas [3, 23­25] u otras recompensas [21, 26, receptores D2 de alta afinidad se produce una unión significativa,
27]. lo que hace que los receptores D2 sean particularmente sensibles
El sistema de dopamina se activa mediante tres tipos de estímulos a las disminuciones fásicas en la liberación de dopamina. En los
externos: estímulos gratificantes, estímulos castigadores y estímulos receptores D1 de baja afinidad se debe unir menos dopamina, lo
novedosos. Cuando se activa mediante recompensas o castigos, que hace que los receptores D1 sean particularmente sensibles a
partes del sistema de dopamina se descargan en ráfagas [6, 28­32], los aumentos fásicos en la liberación de dopamina. Los movimientos
mientras que otras partes se inhiben [33­35]. se producen cuando se activan los receptores D1 y la inhibición del
Las descargas explosivas dopaminérgicas implican dos o más movimiento se produce cuando se activan los receptores D2 [9].
picos vinculados con una amplitud progresivamente decreciente e En los animales que se comportan, la activación de D1 y D2 son
intervalos cortos entre descargas (aproximadamente 60 ms entre complementos momentáneos; sus activaciones ocurren al mismo
la primera y la segunda descarga y aproximadamente 120 ms entre tiempo [50]. La activación concurrente presumiblemente implica
descargas posteriores) [36]. Estas descargas causan acumulaciones activar un subconjunto de músculos (D1) para hacer algo mientras
muy locales de dopamina en el cuerpo estriado, en picos locales se inhibe (D2) otros conjuntos de músculos, músculos antagonistas,
de 100 nM o una concentración mayor, medida por voltamperometría que normalmente interferirían con la acción provocada. Los
cíclica de barrido rápido (FSCV) [37]. estímulos predictivos de recompensas que llevan a un animal a
Las principales entradas sensoriales al sistema de dopamina: anticipar recompensas (tanto naturales como farmacológicas) se
que impulsan esta liberación, son terminales glutamatérgicas y establecen mediante este tipo de aprendizaje [3, 25].
quizás colinérgicas de los cuerpos celulares de los núcleos
tegmentales laterodorsal y pedunculopontino [38, 39]; También se El marcapasos dopaminérgico fring modula la motivación
puede activar una explosión similar mediante estimulación Mientras que la respuesta explosiva del sistema dopaminérgico es
glutamatérgica directa de neuronas dopaminérgicas en cortes provocada por estímulos externos, las descargas dopaminérgicas
cerebrales aislados [40]. En animales con dopamina intacta, las únicas también ocurren espontáneamente; estas descargas se
neuronas dopaminérgicas estallan en respuesta no sólo a identifican como marcapasos porque resultan de una corriente
recompensas o castigos, sino también a estímulos que preceden despolarizante dentro de las propias células dopaminérgicas [51].
Estas descargas
de manera confiable (y, por lo tanto, predicen) las recompensas y los castigos [6, 7, 41]. pueden observarse en preparaciones de cortes
El estallido en respuesta a predictores de recompensas o castigos de cerebro incluso cuando, in vitro, se han eliminado las entradas
se desarrolla con la edad, a medida que el animal aprende sobre el excitadoras [40]. La banda del marcapasos es más lenta que la
entorno. En realidad, no se debe considerar que las respuestas banda de estallido; ocurre aproximadamente a la mitad de la
explosivas viajan desde las recompensas y los castigos frecuencia del burst­fring [51]. La velocidad de la frecuencia del
incondicionados hasta sus predictores; más bien, el proceso de marcapasos está modulada por dos fuentes: por aumentos o
explosión se desarrolla de nuevo en respuesta a predictores que disminuciones de las entradas inhibidoras de las células que
involucran un mecanismo hebbiano [42, 43]. Hebb ha postulado un contienen GABA [52] y por hormonas y péptidos que actúan en los
mecanismo mediante el cual la entrada sináptica repetida receptores de las propias neuronas dopaminérgicas [53­55] o que
procedente de una célula (predictora) que precede de manera actúan a través de sus aportaciones [55­57]. La modulación tónica
fiable a otra neurona (de recompensa) se vincula a su objetivo. A del sistema dopaminérgico (fring del marcapasos, complementada
medida que se desarrollan las respuestas a los predictores, la con episodios de ráfaga­fring) es un correlato, presumiblemente
respuesta explosiva a las recompensas o castigos reales se pierde una causa, de la excitación motivacional.
temporalmente; Sin embargo, la capacidad de respuesta (en este La excitación motivacional es una variable de estado; regula la
caso, la inhibición de fring) aparece cuando la recompensa o el disposición a responder a estímulos externos. Si bien las
castigo no aparece en el momento esperado [44]. Cuando el burst­ recompensas y los castigos provocan respuestas
fring se desarrolla en respuesta a predictores de recompensa, independientemente del estado emocional, son los predictores de
permite el aprendizaje celular en las sinapsis circundantes; estos son recompensas o castigos los que dependen de la activación motivacional. En animale
Machine Translated by Google

Revista de ciencias biomédicas de Wise y Jordan (2021) 28:83 Página 3 de 9

es la frecuencia del marcapasos la que varía en función del estado interno y disposición a trabajar para obtener gránulos ricos en carbohidratos [68].
determina cuándo y en qué grado responde el animal a los predictores de La restauración de la dopamina mediante el restablecimiento de la síntesis en
recompensa. El estallido también puede influir en la excitación motivacional; las neuronas dopaminérgicas restablece la locomoción y la búsqueda de
Consideremos el comportamiento de un animal cuando un específco emisor alimento en ratones con deficiencia de dopamina [69, 70].
de feromonas pasa cerca. La excitación motivacional varía con el tiempo y, en El hecho de que los animales con deficiencia de dopamina ya tengan
animales en reposo, determina cuándo un animal previamente saciado comienza respuestas a recompensas y castigos permite una definición de motivación más
a tener hambre y a interesarse en buscar comida. sólida que la que se ha ofrecido en el pasado; el nivel de motivación varía con
la capacidad de respuesta a estímulos predictivos en el entorno. La distinción
aquí es entre estímulos predictivos que conducen hacia o lejos de recompensas

En un animal en reposo, la liberación de dopamina se detecta históricamente o castigos y recompensar y castigar.

mediante microdiálisis [58]. Se estima que los niveles iniciales de dopamina
son de alrededor de 5 nM [59, 60]; la microdiálisis puede medir niveles de estímulos mismos, a los que los animales con deficiencia de dopamina continúan
dopamina tan bajos y mucho más bajos; microdiálisis (en animales tratados con respondiendo.
tetrodotoxina) La motivación no es una función lineal de los niveles de dopamina y puede
puede medir la dopamina al 1% de los niveles iniciales [61]. variar tanto con la motivación noradrenérgica como con la dopaminérgica. La
Sin embargo, la microdiálisis es una medida poco sensible, ya que promedia motivación es baja cuando los niveles de dopamina son bajos y aumenta cuando
en lugar de proporcionar datos de células individuales; Implica el muestreo de los niveles de dopamina comienzan a aumentar.
fluidos extracelulares a través de cánulas de vaivén grandes (~250 micrones) Sin embargo, cuando los niveles de dopamina se duplican o triplican...
en el cerebro, en contacto con muchas terminales de dopamina, y generalmente niveles tales como los inducidos por dosis autoadministradas de anfetamina
proporciona promedios tomados en minutos o decenas de minutos. Una [71], cocaína [72] u opiáceos [73]: se pierde la motivación [74]. Así, la relación
posibilidad es que los niveles basales de dopamina estén cerca de 5 nM en que vincula el nivel de dopamina con la motivación parece ser una función
todos los puntos del cuerpo estriado; alternativamente, es posible que la clásica en forma de “U”; estas funciones se han asociado tradicionalmente con
microdiálisis simplemente refleje el promedio de grandes fluctuaciones alrededor la excitación y la motivación [75, 76].
de algún nivel de referencia real desconocido. Sin embargo, en cambio, la
alternativa (FSCV, por ejemplo)
Las señales predictivas pueden volverse aversivas
mide elevaciones individuales y no tiene la sensibilidad para detectar niveles Wheeler y sus colegas han sugerido condiciones en las que las señales
bajos de dopamina en animales en reposo; es insensible a la dopamina en predictivas de cocaína pueden asociarse con un efecto negativo [77­79]. El
concentraciones inferiores a 20 nM [37] y utiliza "resta de fondo" para aislar las primero de estos artículos analizaba las señales “predictivas de la cocaína”,
fluctuaciones de la dopamina del ruido [62]. FSCV mide concentraciones pero el segundo las caracterizaba más correctamente como señales de “entrega
máximas que están aisladas tanto en localización como en tiempo. Debido a retrasada de cocaína”. Los parámetros para establecer la asociación de una
que se desconoce el grado de heterogeneidad temporal y espacial, no está sustancia de sabor dulce con un condicionamiento aversivo son de particular
claro hasta qué punto estos picos aislados de dopamina contribuyen a la interés, en parte porque las personas que consumen drogas adictivas a veces
excitación motivacional en animales activos. Las técnicas desarrolladas más parecen hacerlo anticipando o temiendo los síntomas aversivos esperados.
recientemente que incluyen tecnología óptica, imágenes de calcio y sensores
de proteínas fluorescentes codificadas genéticamente [63] nos brindarán

mejores métodos para evaluar la descarga de dopamina del marcapasos.

En los estudios de Wheeler, los animales recibieron series de estímulos
gustativos intraorales de 30 o 45 minutos de duración que precedieron a
sesiones de 2 horas de autoadministración de solución salina intravenosa o

La evidencia que implica un papel causal de la dopamina en la función cocaína. Después de varios días de entrenamiento , se determinaron la
motivacional proviene de experimentos en los que el sistema de dopamina ha expresión facial provocada por las señales gustativas [77] y el efecto de estas
sido manipulado experimentalmente [25]. Estos incluyen los siguientes: Los señales sobre la liberación de dopamina [78] . Una señal gustativa que precedió
animales con un agotamiento parcial de dopamina muestran una energía a la posterior autoadministración de solución salina provocó lamidos y
reducida en las tareas aprendidas [64]. Los pacientes parkinsonianos con movimientos laterales de la lengua (estas son respuestas impulsadas por
niveles reducidos de dopamina tienen déficits en la velocidad de los soluciones dulces), mientras que las señales que predijeron el retraso en la
movimientos de las manos [65] y en la voluntad de apretar un dinamómetro [66]; autoadministración de cocaína habían llegado a provocar náuseas y boquiabiertos
cuando la dopamina se reemplaza por la administración de L­DOPA, estos (las respuestas a las soluciones aversivas de quinina) [ 77]. Además, la señal
síntomas disminuyen [66]. La anfetamina, que aumenta la liberación de que predecía la autoadministración de solución salina aumentaba la liberación
dopamina, hace que los humanos aumenten el esfuerzo para obtener de dopamina, mientras que la señal que predecía la autoadministración de
recompensas monetarias [67]. Un inhibidor de la captación de dopamina que cocaína inhibía la liberación de dopamina [77]. El factor crítico aquí es que fue
duplica los niveles basales de dopamina aumenta el predictor del retraso en la disponibilidad de cocaína.
Machine Translated by Google

Revista de ciencias biomédicas de Wise y Jordan (2021) 28:83 Página 4 de 9

eso se volvió aversivo. La disponibilidad retrasada de cocaína no fring y liberación de dopamina. Al aumentar la liberación de
está bien asociada con la liberación de dopamina; La liberación de dopamina (algo que no ocurre con la heroína por sí sola), los
dopamina está controlada directamente por lo que sucede antagonistas de la dopamina elevan la dopamina extracelular en
segundos después de la predicción [44]. La consecuencia inmediata la terminal nerviosa, desensibilizando el sistema al antagonista y,
para el sistema de dopamina, la señal que predijo el retraso en la en este caso, requiriendo más heroína para ser efectivos. En
cocaína fue la ausencia de dopamina que causó después del cualquier caso, los antagonistas de la dopamina bloquean la
entrenamiento con series de 29 o 44 exposiciones a señales de un autoadministración de opiáceos [102]; la falta de aumentos
minuto. compensatorios en la respuesta a la heroína después de dosis
bajas de antagonistas de la dopamina [102] no [105] descarta un
papel de la dopamina en la recompensa de los opiáceos. Los
Dopamina y drogas adictivas
estudios sobre las preferencias de lugar condicionadas por los
Las funciones de la dopamina en la teoría de la recompensa [80­82]
opiáceos aumentan la evidencia de que los opiáceos crean hábito
y la función de la recompensa en la adicción [83] se establecieron
(las preferencias de lugar abordan el primer elemento de los
poco después de que se estableciera la dopamina como
neurotransmisor. La dopamina se identificó por primera vez con la hábitos de búsqueda, la locomoción hasta el lugar donde hay
drogas disponibles) y que sus efectos de formación de hábito son
función de recompensa a partir de pruebas anatómicas [84] y
bloqueado por antagonistas de la dopamina [106, 107].
farmacológicas [85­89]; Posteriormente también se implicó en la
Nicotina La autoadministración de nicotina también parece
función motivacional [90­92]. La dopamina se ha asociado
depender de la dopamina. La autoadministración de nicotina
ampliamente con los efectos gratificantes de las drogas adictivas,
provoca una explosión de las neuronas dopaminérgicas [108, 109]
particularmente en el proceso de establecimiento de la ingesta
y eleva los niveles de dopamina al 150­200% del valor inicial [110].
habitual de drogas [24, 93, 94]. Sin embargo, la dopamina
Se ve alterado por antagonistas dopaminérgicos selectivos [111]
desempeña papeles fuertemente establecidos en las propiedades
y lesiones neuroquímicas selectivas [112].
adictivas de algunas drogas, pero está implicada por evidencia mínima en otras.
La nicotina actúa en sitios y en receptores expresados por
Anfetamina y cocaína El papel de la dopamina en los efectos
neuronas dopaminérgicas y controladores inhibidores de neuronas
gratificantes de los estimulantes psicomotores.
dopaminérgicas, como las células GABAérgicas locales dentro
anfetamina y cocaína—están fuertemente establecidos.
del área tegmental ventral (VTA). La eliminación de subunidades
Las dosis autoadministradas de anfetamina [71] o cocaína [72]
del receptor nicotínico, como β2, suprime la liberación de dopamina
elevan los niveles de dopamina más de cuatro veces. Los
inducida por la nicotina y atenúa la autoadministración de nicotina,
antagonistas de la dopamina en dosis altas bloquean la
autoadministración de anfetaminas y cocaína [86, 95, 96]. En dosis y la reexpresión de β2 restaura los efectos gratificantes de la
nicotina [113­115]. La nicotina provoca preferencias de lugar
bajas, los antagonistas provocan aumentos compensatorios en la
condicionadas; esto se bloquea con antagonistas de la dopamina
respuesta, lo que sugiere que los efectos gratificantes de los
[116]. La nicotina habilita la LTP en las entradas glutamatérgicas
estimulantes se han atenuado [86, 95, 96]. Las lesiones selectivas
de dopamina causan la pérdida inmediata de la autoadministración al sistema de dopamina y potencia la capacidad de la cocaína para
inducir LTP en la amígdala [117, 118], una estructura
de cocaína cuando las lesiones son completas [97] y una pérdida
anatómicamente relacionada con el cuerpo estriado [119].
temporal cuando son incompletas [98]. Estos animales lesionados
Etanol La evidencia de que la dopamina es importante para los
continúan presionando la palanca para obtener el agonista directo
efectos gratificantes del etanol también es sustancial, pero más
de la dopamina, la apomorfina, después de estas lesiones, lo que
débil que la que respalda la participación de la dopamina en la
confirma que los animales lesionados recuerdan su historial de
recompensa de estimulantes u opiáceos. Parte del problema es
entrenamiento y tienen una capacidad motora normal [97, 98].
que todavía no tenemos un modelo animal de autoadministración
Finalmente, la cocaína y la anfetamina inducen cambios sinápticos
que sea suficiente para mantener la intoxicación [120]; se puede
a largo plazo en las sinapsis de glutamato­GABA en el cuerpo estriado [99­101].
inducir a las ratas a beber alcohol [121­124], y se puede hacer que
Opiáceos La autoadministración de heroína también es
los animales sean físicamente dependientes del alcohol [125, 126];
claramente dependiente de la dopamina. Triplica con creces los
sin embargo, incluso en ratas que ya son dependientes, no se
niveles de dopamina en reposo [73], y aunque se ha cuestionado
observa una autoadministración voluntaria que mantenga la
el papel de la dopamina en la adicción a los opiáceos [102], la
evidencia de los estudios de autoadministración de heroína dependencia. El etanol (y la abstinencia de etanol) aumentan el
estallido en animales dopaminérgicos [127, 128]; el etanol también
intravenosa deja claro que los animales suelen solicitar heroína
aumenta la banda dopaminérgica del marcapasos [129]. El etanol
adicional cada vez que sus niveles de dopamina caen. por debajo
puede aumentar los niveles de dopamina hasta un 150­200% del
de aproximadamente el doble de los niveles normales [103]. Una
valor inicial [94] y aumenta la explosión de células de dopamina,
posibilidad importante en los experimentos que bloquean la
así como la vibración similar a un marcapasos en el VTA; Sin
autoadministración de opiáceos con antagonistas de la dopamina
embargo, tenga en cuenta que un subconjunto de neuronas
es que los antagonistas actúan no sólo en los receptores
dopaminérgicas VTA son inhibidas por el etanol [128] y esto también podría ser imp
postsinápticos sino también en los autorreceptores de dopamina [104] , donde aumentan la dopamina.
Machine Translated by Google

Revista de ciencias biomédicas de Wise y Jordan (2021) 28:83 Página 5 de 9

Los antagonistas de la dopamina disminuyen la presión de la (dosis bajas) o aversiones condicionadas al lugar (dosis altas) en
palanca para obtener etanol en un procedimiento de eliminación de ratas cuando se inyectan por vía intraperitoneal o directamente en el
sacarosa [130, 131]; esto se hace en animales que tuvieron VTA [164]. Un antagonista de la dopamina inyectado en la capa del
experiencia con etanol y durante intervalos de privación de alcohol. cuerpo estriado ventral bloquea estas preferencias de lugar,
Sin embargo, el caso del alcohol es inusual. En un estudio de mientras que el antagonista inyectado en el núcleo del cuerpo
preferencia de lugar condicionado, se informó que el alcohol es estriado ventral bloquea los efectos aversivos condicionados [165].
dependiente de la dopamina en animales que nunca habían bebido La cafeína inhalada y volatizada aumenta los niveles de dopamina
alcohol, pero no en animales retraídos y experimentados [132]. Una extracelular en la capa del núcleo accumbens [166]. El mecanismo
posibilidad es que una vía independiente de la dopamina también por el cual la cafeína lo hace no está claro. Las principales acciones
esté implicada en el refuerzo del etanol [132, 133]. El etanol mejora de la cafeína están mediadas por acciones en los receptores de
la plasticidad sináptica en el cuerpo estriado [101]. adenosina que forman heterómeros con los receptores de dopamina.
Cannabis Hay muchos cannabinoides, algunos de los cuales Sin embargo, en estudios de tomografía por emisión de positrones
tienen efectos psicoactivos y aún están por estudiarse. El principal (PET) en humanos, la cafeína aumenta la disponibilidad del receptor
ingrediente psicoactivo de la marihuana es el ∆9­tetrahidrocannabinol D2/D3 en el cuerpo estriado ventral, lo que sugiere que la cafeína
(THC). Si bien algunos estudios han informado que este agente es por sí sola no aumenta directamente los niveles de dopamina en
autoadministrado por vía intravenosa por roedores [134] y primates esta región [167]. Otros estudios sugieren que la cafeína mejora los
no humanos [135] y aumenta los niveles de dopamina estriatal efectos gratificantes de otras manipulaciones, como el ejercicio [168]
[136­139], otros estudios sugieren que el THC no es muy gratificante o el consumo de etanol [65, 169].
en otros animales, de modo que la autoadministración de THC es
modesta y difícil de mantener [140, 141]. Los modelos más nuevos
de autoadministración de THC comestible o vaporizado en roedores
son prometedores [142, 143]. Sin embargo, las diferencias entre Conclusiones
especies en la expresión y distribución de los receptores de La conducta aprendida (quizás toda o casi toda la conducta
cannabinoides, particularmente en el VTA, pueden subyacer a las aprendida) depende de la función de la dopamina; Los animales con
diferencias en los efectos gratificantes del THC entre humanos, deficiencia de dopamina no aprenden a buscar comida u otras
primates no humanos y roedores [144]. recompensas y no aprenden a evitar castigadores predecibles.
Las neuronas de dopamina se descargan en ráfagas cuando son
El THC es un agente inusual; dos de sus análogos endógenos activadas por estímulos externos, y esta explosión permite la
(anandamida, 2­araquidonilglicerol) son expresados por neuronas formación de una señalización potenciada de glutamato­GABA que
dopaminérgicas (y otras) y se liberan cuando las neuronas es fundamental para la búsqueda aprendida. Las neuronas de
dopaminérgicas se activan; influyen en el recambio de dopamina a dopamina también se descargan en una franja más lenta de
través de acciones sobre las entradas al sistema de dopamina [145, marcapasos de un solo impulso y la velocidad de esta franja parece
146]. El THC se autoadministra en dos regiones ricas en dopamina: determinar la motivación en animales en reposo (inanimados). La
el VTA posterior, donde se encuentran los cuerpos celulares de capacidad de las drogas adictivas para provocar descargas en forma
dopamina mesolímbicos, y el estriado ventral posterior, donde de ráfagas en el sistema de dopamina es el correlato ampliamente
terminan las terminales de ese sistema [147]; Estos sitios de acción supuesto de la adicción, pero la evidencia directa de esta suposición
implican las acciones del THC sobre el sistema de dopamina en la está fuertemente relacionada con las anfetaminas, la cocaína y los
función de recompensa y el uso de la autoadministración central de opiáceos; la evidencia es más débil para la nicotina y el alcohol, el
drogas sugiere que la especificidad del sitio es importante aquí. cannabis, los barbitúricos, las benzodiazepinas y la cafeína. En
estudios futuros deberían compararse las capacidades de diferentes
Barbitúricos y benzodiazepinas Se sabe mucho menos sobre las drogas adictivas para permitir la potenciación a largo plazo y facilitar
dosis autoadministradas de barbitúricos o benzodiazepinas. Los la formación de hábitos a través de mecanismos dopaminérgicos.
animales autoadministran barbitúricos [148, 149] y benzodiazepinas
Agradecimientos
[150, 151] tanto por vía intravenosa como intracraneal en el VTA No aplica.
[152, 153] . Las benzodiazepinas aumentan la franja de neuronas
Contribuciones de los autores
dopaminérgicas del VTA e inducen LTP en entradas glutamatérgicas
RAW y CJJ leyeron cada uno los artículos citados, planificaron la revisión, escribieron
a las neuronas dopaminérgicas del VTA mediante la modulación la revisión, respondieron a los comentarios de los revisores y modificaron las referencias
positiva del GABAA local. para el estilo de las citas. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

receptores [154­157]. En dosis seleccionadas por el experimentador,

Fondos
elevan los niveles de dopamina [158­161] y se ha sugerido que son No aplica.
adictivos por este motivo [24].
Cafeína La cafeína es autoadministrada por los animales [148, Disponibilidad de datos y materiales.
No aplica.
162, 163] y produce preferencias de favor condicionadas.
Machine Translated by Google

Revista de ciencias biomédicas de Wise y Jordan (2021) 28:83 Página 6 de 9

Declaraciones 17. Bindra D. Interpretación neuropsicológica de los efectos del impulso y la motivación­incentivo
sobre la actividad general y el comportamiento instrumental.

Aprobación ética y consentimiento para participar. Psychol Rev. 1968;75:1–22.

No aplica. 18. Bollés RC. Refuerzo, expectativa y aprendizaje. Psychol Rev. 1972;79:394–409.

Consentimiento para publicación 19. RA sabio. Circuitos de recompensa cerebral: conocimientos a partir de incentivos no detectados.

No aplica. Neurona. 2002;36:229–40.

20. Wise RA, Spindler J, deWit H, Gerber GJ. Inducido por neurolépticos

Conflicto de intereses “anhedonia” en ratas: los bloques de pimozida premian la calidad de la comida. Ciencia.

Los autores declaran que no tienen intereses en competencia. 1978;201(4352):262–4.

21. Gerber GJ, Sing J, Wise RA. La pimozida atenúa la presión de la palanca para reforzar el agua en
Detalles del autor ratas. Comportamiento de Pharmacol Biochem. 1981;14(2):201–5.
1
Programa de investigación intramuros, Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas, 250 Mason Lord 22. Wise RA, Schwartz HV. La pimozida atenúa la adquisición de presión de palanca para comer en
Drive, Baltimore, MD, EE. UU.
2
Laboratorio de Genética del Comportamiento, McLean Hospi­ ratas. Comportamiento de Pharmacol Biochem. 1981;15:655–6.
3
tal, Escuela de Medicina de Harvard, 115 Mill Street, Belmont, MA 02478, EE. UU. de División 23. Sabio RA. Neurolépticos y conducta operante: la hipótesis de la anhedonia.
Ciencia del cerebro del comportamiento. 1982;5:39–87.
Alcohol, Drogas y Adicciones, Departamento de Psiquiatría, Facultad de Medicina de Harvard, Hospital
McLean, 115 Mill Street, Belmont, MA 02478, EE. UU. 24. Wise RA, Bozarth MA. Una teoría de la adicción a los estimulantes psicomotores.
Psychol Rev. 1987;94(4):469–92.

Recibido: 11 de mayo de 2021 Aceptado: 19 de noviembre de 2021 25. Wise RA, Robble MA. Dopamina y adicción. Ann Rev Psicol. 2020;71:79–106.

26. Robinson DL, Phillips PE, Budygin EA, Trafton BJ, Garris PA, Wightman RM. Cambios en
menos de un segundo en la dopamina acumulada durante el comportamiento sexual en ratas
macho. NeuroInforme. 2001;12(11):2549–52.
Referencias 27. El­Guebaly N, Mudry T, Zohar J, Tavares H, Potenza MN. Compulsivo

1. Cantante BF, Fadanelli M, Kawa AB, Robinson TE. ¿Están buscando cocaína? Características de las adicciones conductuales: el caso del juego patológico.

¿“hábitos” necesarios para el desarrollo de conductas similares a las de adicción en ratas? Adicción (Abingdon, Inglaterra). 2012;107(10):1726–34.

J Neurosci. 2018;38(1):60–73. 28. Strecker RE, Jacobs BL. Actividad de la unidad dopaminérgica de la sustancia negra en

2. Balleine BW, Dickinson A. Acción instrumental dirigida a objetivos: continuación Comportamiento de gatos: efecto de la excitación sobre la descarga espontánea y la actividad

Aprendizaje de agencia e incentivo y sus sustratos corticales. Neurofarmacología. 1998;37(4– sensorial evocada. Res. cerebral. 1985;361(1–2):339–50.

5):407–19. 29. Schultz W. Respuestas de las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo a estímulos

3. RA sabio. Dopamina, aprendizaje y motivación. Nat Rev Neurosci. desencadenantes del comportamiento en el mono. J Neurofisiol. 1986;56:1439–61.

2004;5:483–94. 30. Horvitz JC, Stewart T, Jacobs BL. Actividad explosiva del tegmental ventral.

4. Palmiter RD. La señalización de dopamina en el cuerpo estriado dorsal es esencial para Las neuronas de dopamina son provocadas por estímulos sensoriales en el gato despierto.
Res. cerebral. 1997;759(2):251–8.
comportamientos motivados: lecciones de ratones con deficiencia de dopamina. Ann NY
Acad Ciencias. 2008;1129:35–46. 31. Brischoux F, Chakraborty S, Brierley DI, Ungless MA. excitación fásica

5. Craig W. Apetitos y aversiones como constituyentes de los instintos. Toro Biol. 1918;34:91–107. ción de neuronas de dopamina en VTA ventral por estímulos nocivos. PNAS.
2009;106(12):4894–9.

6. Ljungberg T, Apicella P, Schultz W. Respuestas de las neuronas de dopamina de mono 32. Matsumoto M, Hikosaka O. Dos tipos de neuronas de dopamina dis­

durante el aprendizaje de reacciones conductuales. J Neurofisiol. 1992;67:145–63. transmitir claramente señales motivacionales positivas y negativas. Naturaleza.
2009;459(7248):837–41.

7. Schultz W, Apicella P, Ljungberg T. Respuestas de la dopamina de mono 33. Matsumoto H, Tian J, Uchida N, Watabe­Uchida M. Las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo

neuronas para recompensar y condicionar estímulos durante los pasos sucesivos del señalan la aversión de una manera dependiente del contexto de recompensa. eVida. 2016;5.

aprendizaje de una tarea de respuesta retardada. J Neurosci. 1993;13:900–13.

8. Witten IB, Steinberg EE, Lee SY, Davidson TJ, Zalocusky KA, Brodsky M, et al. Líneas de ratas 34. Juárez B, Han MH. Diversidad de circuitos neuronales dopaminérgicos en respuesta a la exposición

conductoras de recombinasa: herramientas, técnicas y aplicación optogenética al a drogas. Neuropsicofarmacología. 2016;41(10):2424–46.

refuerzo mediado por dopamina. Neurona. 2011;72:721–33. 35. Verharen JPH, Luijendijk MCM, Vanderschuren L, Adan RAH. Dopamina­
Contribuciones energéticas al control del comportamiento bajo amenaza de castigo en ratas.

9. Kravitz AV, Tye LD, Kreitzer AC. Funciones distintas de las neuronas estriatales de vía directa e Psicofarmacología. 2020;237(6):1769–82.

indirecta en el refuerzo. Nat Neurosci. 2012;15(6):816–8. 36. Grace AA, Bunney BS. El control del patrón de fring en las neuronas de dopamina nigral:

10. Ilango A, Kesner AJ, Keller KL, Stuber GD, Bonci A, Ikemoto S. Funciones similares de la explosión de fring. J Neurosci. 1984;4:2877–90.

sustancia negra y las neuronas dopaminérgicas tegmentales ventrales en la recompensa y 37. Owesson­White CA, Roitman MF, Sombers LA, Belle AM, Keithley

la aversión. J Neurosci. 2014;34(3):817–22. RB, Peele JL, et al. Fuentes que contribuyen a la concentración extracelular promedio de

11. Steinberg EE, Boivin JR, Saunders BT, Witten IB, Deisseroth K, Janak dopamina en el núcleo accumbens. J Neuroquímica. 2012;121(2):252–62.

PH. El refuerzo positivo mediado por neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo requiere la
38. Floresco SB, West AR, Ash B, Moore H, Grace AA. La modulación aferente de la franja
activación de los receptores D1 y D2 en el núcleo accumbens. Más uno. 2014;9(4):e94771.
neuronal de dopamina regula de manera diferencial la transmisión de dopamina tónica y

12. Zhou QY, Palmiter RD. Los ratones con deficiencia de dopamina son gravemente hipoactivos, fásica. Nat Neurosci. 2003;6(9):968–73.

adípsicos y afágicos. Celúla. 1995;83(7):1197–209. 39. Lodge DJ, Grace AA. El tegmento laterodorsal es esencial para la explosión de las

13. Cooper BR, Breese GR, Grant LD, Howard JL. Efectos de la 6­hidroxidopa­ neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral. PNAS. 2006;103(13):5167–72.

Tratamientos mineros sobre respuesta de evitación activa: evidencia de participación de la

dopamina cerebral. J Pharmacol Exp Ther. 1973;185(2):358–70. 40. Grace AA, Onn SP. Morfología y propiedades electrofisiológicas.

14. Fibiger HC, Phillips AG, Zis AP. Déficits en la respuesta instrumental después de lesiones por 6­ de neuronas de dopamina de rata identificadas inmunocitoquímicamente registradas in vitro.
J Neurosci. 1989;9(10):3463–81.
hidroxidopamina de la proyección dopaminérgica nigroneoestriatal. Comportamiento de
Pharmacol Biochem. 1974;2(1):87–96. 41. Kim KM, Baratta MV, Yang A, Lee D, Boyden ES, Fiorillo CD. La imitación optogenética de

15. Barbano MF, Wang HL, Zhang S, Miranda­Barrientos J, Estrin DJ, la activación transitoria de las neuronas dopaminérgicas por recompensa natural es

Figueroa­González A, et al. Las neuronas glutamatérgicas VTA median comportamientos suficiente para el refuerzo operante. Más uno. 2012;7(4):e33612.

defensivos innatos. Neurona. 2020;107(2):368­82.e8.

16. Ungerstedt U. Adipsia y afagia después de la degeneración inducida por 6­hidroxidopamina del 42. Hebb DO. La organización del comportamiento. Nueva York: Wiley; 1949.

sistema de dopamina nigro­estriatal. Acta Physiol Scand. 1971;367:95–122. 43. Hebb DO. Ensayo en mente. Nueva York: Erlbaum; 1980.
44. Schultz W, Dayan P, Montague PR. Un sustrato neuronal de predicción y
premio. Ciencia. 1997;275:1593–9.
Machine Translated by Google

Revista de ciencias biomédicas de Wise y Jordan (2021) 28:83 Página 7 de 9

45. Centonze D, Picconi B, Gubellini P, Bernardi G, Calabresi P. Control dopaminérgico de la 68. Yohn SE, Errante EE, Rosenbloom­Snow A, Somerville M, Rowland M,
plasticidad sináptica en el cuerpo estriado dorsal. Eur J Neurosci. 2001;13:1071–7. Tokarski K, et al. El bloqueo de la captación de dopamina, pero no de noradrenalina o 5­HT,
aumenta la selección de actividad instrumental de alto esfuerzo: implicaciones para el
46. Calabresi P, Picconi B, Tozzi A, Di Filippo M. Regulación de la plasticidad sináptica tratamiento de los síntomas motivacionales relacionados con el esfuerzo en psicopatología.
corticostriatal mediada por dopamina. Tendencias Neurociencias. 2007;30(5):211–9. Neurofarmacol. 2016;109:270–80.
69. Szczypka MS, Mandel RJ, Donahue BA, Snyder RO, Lef SE, Palmiter RD.
47. Surmeier DJ, Ding J, Day M, Wang Z, Shen W. Modulación de los receptores de dopamina D1 La administración de genes virales restablece selectivamente la alimentación y previene la
y D2 de la señalización glutamatérgica del cuerpo estriado en neuronas espinosas letalidad de ratones con deficiencia de dopamina. Neurona. 1999;22(1):167–78.
medias del cuerpo estriado. Tendencias Neurociencias. 2007;30(5):228–35. 70. Heusner CL, Hnasko TS, Szczypka MS, Liu Y, Durante MJ, Palmiter RD.
48. Richfeld EK, Penney JB, Young AB. Comparaciones anatómicas y de estado de afinidad entre La restauración viral de dopamina en el núcleo accumbens es suficiente para inducir
los receptores de dopamina D1 y D2 en el sistema nervioso central de rata. Neurociencia. una respuesta locomotora a la anfetamina. Res. cerebral. 2003;980(2):266–74.
1989;30(3):767–77.
49. Neve KA, Neve RL. Biología molecular de los receptores de dopamina. En: Neve KA, Neve RL, 71. Ranaldi R, Pocock D, Zereik R, Wise RA. Fuctuaciones de dopamina en el núcleo accumbens
editores. Los receptores de dopamina. Totowa: Humana Press; 1997. pág. 27–76. durante el mantenimiento, extinción y restablecimiento de la autoadministración de D­
anfetamina intravenosa. J Neurosci. 1999;19(10):4102–9.
50. Cui G, Jun SB, Jin X, Pham MD, Vogel SS, Lovinger DM y col. Activación concurrente de las vías
estriatales directas e indirectas durante el inicio de la acción. Naturaleza. 2013;494(7436):238– 72. Wise RA, Newton P, Leeb K, Burnette B, Pocock P, Justice JB. fluc­
42. Tuaciones en la concentración de dopamina del núcleo accumbens durante la
51. Grace AA, Bunney BS. El control del patrón de fring en las neuronas de dopamina nigral: fring de autoadministración de cocaína intravenosa en ratas. Psicofarmacología. 1995;120:10–20.
un solo pico. J Neurosci. 1984;4(11):2866–76.
52. Gracia AA. La regulación de la actividad de las neuronas dopaminérgicas se determina mediante 73. Wise RA, Leone P, Rivest R, Leeb K. Elevaciones del núcleo accumbens
registros intracelulares in vivo e in vitro. En: Chiodo LA, Freeman A, editores. Neurofisiología Niveles de dopamina y DOPAC durante la autoadministración de heroína intravenosa. Sinapsis.
de los sistemas dopaminérgicos: estado actual y perspectivas clínicas. Detroit: Publicación de 1995;21(2):140–8.
Lakeshor; 1987. pág. 1–66. 74. Sabio RA. Factores cognitivos en la adicción y función del núcleo accumbens: algunas pistas de
53. Figlewicz DP, Evans SB, Murphy J, Hoen M, Baskin DG. Expresión de modelos de roedores. Psicobiología. 1999;27:300–10.
Receptores de insulina y leptina en el área tegmental ventral/sustancia negra (VTA/SN) de la 75. Hebb DO. Impulsos y SNC (sistema nervioso conceptual). psicol
rata. Res. cerebral. 2003;964(1):107–15. Rev. 1955;62:243–54.
54. Fulton S, Pissios P, Manchon RP, Stiles L, Frank L, Pothos EN, et al. Regulación de la leptina de 76. Malmö RB. Activación: una dimensión neuropsicológica. Psychol Rev. 1959;66:367–86.
la vía de la dopamina mesoaccumbens. Neurona. 2006;51(6):811–22.
77. Wheeler RA, Twining RC, Jones JL, Slater JM, Grigson PS, Carelli RM.
55. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Engel JA. Regulación glutamatérgica de la activación del Los índices conductuales y electrofisiológicos de afecto negativo predicen la autoadministración
sistema dopaminérgico mesolímbico inducida por grelina. de cocaína. Neurona. 2008;57(5):774–85.
Adicción Biol. 2011;16(1):82–91. 78. Wheeler RA, Aragona BJ, Fuhrmann KA, Jones JL, Day JJ, Cacciapaglia F, et al. Las señales de
56. Leinninger GM, Jo YH, Leshan RL, Louis GW, Yang H, Barrera JG, et al. cocaína impulsan cambios opuestos dependientes del contexto en el procesamiento de
La leptina actúa a través de las neuronas hipotalámicas laterales que expresan el receptor de recompensas y el estado emocional. Biopsiquiatría. 2011;69(11):1067–74.
leptina para modular el sistema de dopamina mesolímbico y suprimir la alimentación. 79. Wheeler DS, Robble MA, Hebron EM, Dupont MJ, Ebben AL, Wheeler RA. Las señales
Metabolismo celular. 2009;10(2):89–98. predictivas de drogas activan las neuronas del cuerpo estriado sensibles a la aversión que
57. Mietlicki­Baase EG, Ortinski PI, Rupprecht LE, Olivos DR, Alhadef AL, Pierce RC, et al. Los codifican la búsqueda de drogas. J Neurosci. 2015;35(18):7215–25.
efectos supresores de la ingesta de alimentos de la señalización del receptor del péptido 1 80. Sabio RA. Teorías de recompensa de catecolaminas: una revisión crítica. Res. cerebral.

similar al glucagón en el área tegmental ventral están mediados por los receptores AMPA/ 1978;152(2):215–47.
kainato. Amer J Physiol Endocrinol Metab. 81. Fibiger HC. Drogas y mecanismos de refuerzo: una revisión crítica de la teoría de las
2013;305(11):E1367–74. catecolaminas. Ann Rev Pharmacol Toxicol. 1978;18:37–56.
58. Tossman U, Ungerstedt U. Microdiálisis en el estudio de los niveles extracelulares de aminoácidos 82. Sabio RA. Dopamina y recompensa: la hipótesis de la anhedonia 30 años después.
en el cerebro de rata. Acta Physiol Scand. 1986;128(1):9–14. Neurotox Res. 2008;14:169–83.
59. Parsons LH, Juez JB. Concentración extracelular y recuperación in vivo de dopamina en el núcleo 83. Pickens R, Harris WC. Autoadministración de d­anfetamina por ratas.
accumbens mediante microdiálisis. J Neuro­química. 1992;58:212–8. Psicofarmacología. 1968;12:158–63.
84. Cuervo TJ. Un mapa del mesencéfalo de rata para la autoestimulación eléctrica.
60. Sam PM, Justice JB Jr. Efecto del agotamiento general inducido por microdiálisis sobre la dopamina Res. cerebral. 1972;36:265–73.
extracelular. Química anal. 1996;68(5):724–8. 85. Lippa AS, Antelman SM, Fisher AE, Canfeld DR. Mediación neuroquímica de la recompensa: un
61. Westerink BHC, Tuntler J, Damsma G, Rollema H, De Vries JB. El uso de tetrodotoxina para la papel importante de la dopamina. Comportamiento de Pharmacol Biochem. 1973;1:23–8.
caracterización de la liberación de dopamina mejorada por fármacos en ratas conscientes
estudiadas mediante diálisis cerebral. Arch Pharmacol de Naunyn­Schmiede­berg. 86. Yokel RA, Wise RA. Mayor presión de palanca para anfetamina después
1987;336:502–7. Pimozida en ratas: implicaciones para una teoría de recompensa de la dopamina. Ciencia.
62. Howell JO, Kuhr WG, Ensman RE, Wightman RM. Sustracción de fondo para voltamperometría 1975;187:547–9.
de barrido rápido. J Química electroanalítica Electroquímica interfacial. 1986;209:77–90. 87. Fouriezos G, Wise RA. Extinción de la autoestimulación intracraneal inducida por pimozida: los
patrones de respuesta descartan déficits motores o de rendimiento.
63. Yocky AG, Covey DP. Evolución de las técnicas de monitorización de dopamina in vivo. Res. cerebral. 1976;103(2):377–80.
Comportamiento de Pharmacol Biochem. 2021;200:173078. 88. Wasserman EM, Gomita Y, Gallistel CR. La pimozida bloquea el refuerzo, pero no la preparación,
64. Salamone JD, Correa M, Farrar A, Mingote SM. Funciones relacionadas con el esfuerzo de la de la estimulación con MFB en la rata. Comportamiento de Pharmacol Biochem. 1982;17:783–
dopamina del núcleo accumbens y los circuitos del prosencéfalo asociados. 7.
Psicofarmacología. 2007;191(3):461–82. 89. Ettenberg A, Campamento CH. El haloperidol induce un efecto de extinción de refuerzo parcial
65. Mazzoni P, Hristova A, Krakauer JW. ¿Por qué no avanzamos más rápido? Par­ en ratas: implicaciones para la participación de la dopamina en la recompensa alimentaria.
enfermedad de kinson, vigor del movimiento y motivación implícita. J Neurosci. 2007;27(27):7105– Comportamiento de Pharmacol Biochem. 1986;25:813–21.
16. 90. Salamone JD, Cousins MS, Bucher S. ¿Anhedonia o anergia? Efectos del agotamiento de
66. Chong TT, Bonnelle V, Manohar S, Veromann KR, Muhammed K, Tofaris GK, et al. La dopamina dopamina del haloperidol y del núcleo accumbens en la selección de la respuesta
mejora la disposición a realizar un esfuerzo para obtener una recompensa en la enfermedad instrumental en un procedimiento de costo/beneficio en T­laberinto. Comportamiento Res.
de Parkinson. Corteza. 2015;69:40–6. Cerebral. 1994;65:221–9.
67. Wardle MC, Treadway MT, Mayo LM, Zald DH, de Wit H. Ampliando el esfuerzo: efectos de 91. Ikemoto S, Panksepp J. Disociaciones entre respuestas apetitivas y consumatorias mediante
la d­anfetamina en la toma de decisiones basada en el esfuerzo humano. J Neurosci. manipulaciones farmacológicas de regiones cerebrales relevantes para la recompensa.
2011;31(46):16597–602. Neurociencias del comportamiento. 1996;110(2):331–45.
Machine Translated by Google

Revista de ciencias biomédicas de Wise y Jordan (2021) 28:83 Página 8 de 9

92. Wyvell CL, Berridge KC. La anfetamina intra­accumbens aumenta la prominencia del incentivo 115. Tolú S, Eddine R, Martí F, David V, Graupner M, Pons S, et al. La coactivación de las
condicionado de la recompensa de sacarosa: mejora del "deseo" de recompensa sin un neuronas VTA DA y GABA media el refuerzo de nicotina.
mayor "gusto" o refuerzo de la respuesta. J Neurosci. 2000;20:8122–30. Mol psiquiátrico. 2013;18(3):382–93.
116. Acquas E, Carboni E, Leone P, Di Chiara G. SCH 23390 bloquea la preferencia y
93. Sabio RA. La neurobiología del anhelo: implicaciones para el aversión al lugar condicionadas por las drogas: ¿anhedonia (falta de recompensa) o
Comprensión y tratamiento de las adicciones. J Anormal Psicología. apatía (falta de motivación) después del bloqueo del receptor de dopamina?
1988;97(2):118–32. Psicofarmacología. 1989;99(2):151–5.
94. Di Chiara G, Imperato A. Las drogas de las que abusan los humanos aumentan 117. Huang YY, Kandel DB, Kandel ER, Levine A. La nicotina estimula el efecto de la cocaína en
preferentemente las concentraciones sinápticas de dopamina en el sistema la inducción de LTP en la amígdala. Neurofarmacología. 2013;74:126–34.
mesolímbico de ratas que se mueven libremente. PNAS. 1988;85:5274–8.
95. Yokel RA, Wise RA. Atenuación de la reinvención de anfetamina intravenosa. 118. Chen YH, Hsieh TH, Kuo TT, Kao JH, Ma KH, Huang EY, et al. Liberar
Forzado por bloqueo central de dopamina en ratas. Psicofarmacología. 1976;48:311–8. Los parámetros durante la degeneración progresiva de las neuronas de dopamina en un
modelo de ratón revelan un deterioro más temprano de los comportamientos espontáneos
96. de Wit H, Wise RA. Bloqueo del refuerzo de cocaína en ratas con el bloqueador de los que forzados. J Neuroquímica. 2019;150(1):56–73.
receptores de dopamina pimozida, pero no con los bloqueadores noradrenérgicos 119. Swanson LW, Petrovich GD. ¿Qué es la amígdala? Tendencias Neurociencias.
fentolamina o fenoxibenzamina. Can J Psicol. 1977;31(4):195–203. 1998;21(8):323–31.
120. Sabio RA. Maximización de la ingesta de etanol en la rata. Avances en Exper Med Biol.
97. Roberts DCS, Koob GF, Klonof P, Fibiger HC. Extinción y recuperación de la 1975;59:279–94.
autoadministración de cocaína tras lesiones del núcleo accumbens por 6­OHDA. 121. Sabio RA. Ingesta voluntaria de etanol en ratas después de la exposición al etanol en varios
Comportamiento de Pharmacol Biochem. 1980;12:781–7. horarios. Psicofarmacología. 1973;29(3):203–10.
98. Roberts DCS, Corcoran ME, Fibiger HC. Sobre el papel de los sistemas 122. Sansón HH. Inicio del refuerzo con etanol mediante un procedimiento de sustitución de
catecolaminérgicos ascendentes en la autoadministración intravenosa de cocaína. sacarosa en ratas saciadas de comida y agua. Alcohol Clin Expert Res. 1986;10:436–42.
Comportamiento de Pharmacol Biochem. 1977;6:615–20.
99. Kombian SB, Malenka RC. LTP simultánea de respuestas mediadas por receptores no 123. Sinclair JD, Hyytiä P, Nurmi M. El paradigma de acceso limitado: descripción de un método.
NMDA y LTD de NMDA en el núcleo accumbens. Alcohol (Fayetteville, Nueva York). 1992;9(5):441–4.
Naturaleza. 1994;368:242–6. 124. Simms JA, Steensland P, Medina B, Abernathy KE, Chandler LJ, Wise R, et al. El
100. Nishioku T, Shimazoe T, Yamamoto Y, Nakanishi H, Watanabe S. acceso intermitente a etanol al 20% induce un alto consumo de etanol en ratas
Expresión de potenciación a largo plazo del cuerpo estriado en ratas sensibilizadas Long­Evans y Wistar. Alcohol Clin Expert Res. 2008;32(10):1816–23.
con metanfetamina. Neurosci Lett. 1999;268(2):81–4.
101. Avchalumov Y, Trenet W, Piña­Crespo J, Mandyam C. SCH23390 125. Goldstein DB, Pal N. Dependencia del alcohol producida en ratones por inhalación
reduce la autoadministración de metanfetamina y previene la LTD estriatal inducida por de etanol: clasificación de la reacción de abstinencia. Ciencia. 1971;172:288–90.
metanfetamina. Int J Mol Ciencia. 2020;21(18):6491.
102. Ettenberg A, Pettit HO, Bloom FE, Koob GF. Heroína y cocaína 126. Macey DJ, Schulteis G, Heinrichs SC, Koob GF. Extracción cuantificable de etanol
Autoadministración intravenosa en ratas: mediación por sistemas neuronales separados. dependiente del tiempo en la rata: efecto del método de inducción de dependencia.
Psicofarmacología. 1982;78:204–9. Alcohol (Fayetteville, Nueva York). 1996;13(2):163–70.
103. Pocock D, Leeb K, Wise RA. Elevaciones y fluctuaciones fásicas en 127. Hopf FW, Martin M, Chen BT, Bowers MS, Mohamedi MM, Bonci A.
dopamina del núcleo accumbens durante la autoadministración de heroína intravenosa. La retirada de la exposición intermitente al etanol aumenta la probabilidad de estallido en
Soc Neurosci Abstr. 1994;20:1234. las neuronas VTA in vitro. J Neurofisiol. 2007;98(4):2297–310.
104. Aghajanian GK, Bunney BS. “Autorreceptores” de dopamina: farmaco­ 128. Doyon WM, Ostroumov A, Ontiveros T, Gonzales RA, Dani JA. El etanol produce múltiples
Caracterización lógica mediante estudios de registro microiontoforético de células efectos electrofisiológicos en las neuronas del área tegmental ventral en ratas que se
individuales. Arch Pharmacol de Naunyn­Schmiedeberg. 1977;297(1):1–7. mueven libremente. Adicción Biol. 2021;26(2):e12899.
105. Sabio RA. Autoadministración de fármacos intravenosos: un caso especial de refuerzo 129. Brodie MS, Shefner SA, Dunwiddie TV. El etanol aumenta la tasa de fring de las neuronas
positivo. En: Bozarth MA, editor. Métodos para evaluar las propiedades reforzantes de dopaminérgicas del área tegmental ventral de la rata in vitro. Res. cerebral.
las drogas de abuso. Nueva York: Springer­Verlag; 1987. pág. 117–41. 1990;508(1):65–9.
130. Rassnick S, Pulvirenti L, Koob GF. La autoadministración de etanol oral en ratas se reduce
106. Bozarth MA, Wise RA. La recompensa de la heroína depende de un efecto dopaminérgico. mediante la administración de antagonistas de los receptores de dopamina y glutamato
sustrato. Ciencias de la vida. 1981;29(18):1881–6. en el núcleo accumbens. Psicofarmacología. 1992;109:92–8.
107. Bechara A, Harrington F, Nader K, van der Kooy D. Neurobiología de la motivación: doble
disociación de dos mecanismos motivacionales que median la recompensa de 131. Samson HH, Hodge CW, Tolliver GA, Haraguchi M. Efecto de los agonistas y antagonistas
opiáceos en ratas que no han recibido drogas versus drogodependientes. de la dopamina en el comportamiento reforzado con etanol: la participación del núcleo
Neurociencias del comportamiento. 1992;106:798–807. accumbens. Cerebro Res Toro. 1993;30:133–41.
108. Grenhof J, Aston­Jones G, Svensson TH. Efectos nicotínicos sobre el patrón de franjas de las 132. Ting AKR, Dockstader C, Heinmiller A, Grieder T, van der Kooy D.
neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo. Acta Physiologica Scandan­avica. Los receptores GABA (A) median las funciones opuestas de la dopamina y el núcleo
1986;128:351–8. tegmental pedunculopontino en los efectos motivacionales del etanol. Eur J Neurosci.
109. Doyon WM, Thomas AM, Ostroumov A, Dong Y, Dani JA. Sustratos potenciales para 2009;29(6):1235–44.
las interacciones entre la nicotina y el alcohol: un enfoque en el sistema de 133. Laviolette SR, van der Kooy D. Los receptores GABA (A) en el área tegmental ventral
dopamina mesocorticolímbico. Biochem Pharmacol. 2013;86(8):1181–93. controlan la señalización de recompensa bidireccional entre los sistemas motivacionales
neuronales dopaminérgicos y no dopaminérgicos. Eur J Neurosci. 2001;13(5):1009–
110. Di Chiara G. Papel de la dopamina en las acciones conductuales de la nicotina 15.
relacionadas con la adicción. Eur J Farmacol. 2000;393:295–314. 134. Tanda G, Pontieri FE, Di Chiara G. Activación de cannabinoides y heroína
111. Corrigall WA, Coen KM. Los antagonistas selectivos de la dopamina reducen la de la transmisión de dopamina mesolímbica mediante un mecanismo común del receptor
autoadministración de nicotina. Psicofarmacología. 1991;104:171–6. opioide µ1 . Ciencia. 1997;276:2048–50.
112. Corrigall WA, Franklin KBJ, Coen KM, Clarke P. El sistema dopaminérgico mesolímbico 135. Justinova Z, Tanda G, Redhi GH, Goldberg SR. Autoadministración de delta9­
está implicado en los efectos reforzadores de la nicotina. tetrahidrocannabinol (THC) por monos ardilla que no han recibido drogas.
Psicofarmacología. 1992;107:285–9. Psicofarmacología. 2003;169(2):135–40.
113. Picciotto MR, Zoli M, Rimondini R, Lena C, Marubio LM, Pich EM, et al. 136. Chen JP, Paredes W, Li J, Smith D, Lowinson J, Gardner EL. El delta 9­tetrahidrocannabinol
Los receptores de acetilcolina que contienen la subunidad beta2 participan en las produce una mejora bloqueable con naloxona del flujo de dopamina basal presináptico
propiedades reforzantes de la nicotina. Naturaleza. 1998;391(6663):173–7. en el núcleo accumbens de ratas conscientes que se mueven libremente, medido mediante
114. Maskos U, Molles BE, Pons S, Besson M, Guiard BP, Guilloux JP, et al. microdiálisis intracerebral. Psicofarmacología. 1990;102(2):156–62.
Refuerzo de nicotina y cognición restaurados mediante la expresión dirigida de receptores
nicotínicos. Naturaleza. 2005;436(7047):103–7.
Machine Translated by Google

Revista de ciencias biomédicas de Wise y Jordan (2021) 28:83 Página 9 de 9

137. Lupica CR, Riegel AC. Liberación de endocannabinoides de las neuronas dopamina del 159. O'Brien DP, White FJ. Inhibición de células no dopaminérgicas en la zona ventral.
mesencéfalo: un sustrato potencial para el tratamiento de la adicción con antagonistas de los Área tegmental por benzodiazepinas: relación con la actividad de las células dopaminérgicas A10.
receptores cannabinoides. Neurofarmacología. 2005;48(8):1105–16. Eur J Farmacol. 1987;142:343–54.
138. Oleson EB, Cachope R, Fitoussi A, Tsutsui K, Wu S, Gallegos JA, et al. La activación del receptor can­ 160. Schelp SA, Brodnik ZD, Rakowski DR, Pultorak KJ, Sambells AT, España
nabinoide cambia los patrones de liberación de dopamina generados temporalmente. RA, et al. Al mismo tiempo, el diazepam aumenta la frecuencia y disminuye la amplitud de los
Neuropsicofarmacología. 2014;39(6):1441–52. eventos transitorios de liberación de dopamina en el núcleo accumbens. J Pharmacol Exp
139. Bossong MG, van Berckel BN, Boellaard R, Zuurman L, Schuit RC, Wind­ Ther. 2018;364(1):145–55.
Horst AD, et al. El delta 9­tetrahidrocannabinol induce la liberación de dopamina en el cuerpo 161. van der Kooij MA, Hollis F, Lozano L, Zalachoras I, Abad S, Zanoletti
estriado humano. Neuropsicofarmacología. 2009;34(3):759–66. O, et al. Las acciones del diazepam en el VTA mejoran el dominio social y la función
140. Mansbach RS, Nicholson KL, Martin BR, Balster RL. Fallo de Delta(9)­ mitocondrial en el núcleo accumbens mediante la activación de los receptores de dopamina
tetrahidrocannabinol y CP 55,940 para mantener la autoadministración intravenosa bajo un D1. Psiquiatría Mol. 2018;23(3):569–78.
esquema de intervalo fijo en monos rhesus. 162. Horger BA, Wellman PJ, Morien A, Davies BT, Schenk S. La exposición a la cafeína sensibiliza a
Comportamiento farmacéutico. 1994;5(2):219–25. las ratas a los efectos reforzadores de la cocaína. NeuroInforme. 1991;2:53–6.
141. Wakeford AGP, Wetzell BB, Pomfrey RL, Clasen MM, Taylor WW, Hempel BJ, et al. Los efectos del
cannabidiol (CBD) sobre la autoadministración de ∆9 ­tetrahidrocannabinol (THC) en ratas Long­ 163. Bradley CA, Palmatier MI. Autoadministración de cafeína intravenosa y oral en ratas. Dependencia
Evans machos y hembras. Exper Clin Psicofarmacol. 2017;25(4):242–8. del alcohol y las drogas. 2019;203:72–82.
164. Myers KP, Izbicki EV. Efectos reforzantes y aversivos de la cafeína medidos mediante el
142. Freels TG, Baxter­Potter LN, Lugo JM, Glodosky NC, Wright HR, Baglot SL, et al. Los extractos de condicionamiento de preferencia de favor en ratas que no han recibido cafeína y en ratas
cannabis vaporizados tienen propiedades reforzantes y apoyan el comportamiento aclimatadas a ella. Comportamiento fisiológico. 2006;88(4–5):585–96.
condicionado de búsqueda de drogas en ratas. J Neurosci. 2020;40(9):1897–908. 165. Yee M, Maal­Bared G, Ting AKR, Chwalek M, Mackay­Clackett I, Bergamini M, et al.
Segregación de la recompensa y aversión a la cafeína en el núcleo accumbens de la
143. Fumador MP, Mackie K, Lapish CC, Boehm SL 2º. Autoadministración de Δ (9) ­tetrahidrocannabinol rata, capa versus núcleo. Eur J Neurosci. 2020;52(3):3074–86.

comestible y efectos de comportamiento asociados en ratones. Dependencia del alcohol y las

drogas. 2019;199:106–15. 166. Galvalisi M, Prieto JP, Martinez M, Abin­Carriquiry JA, Scorza C. La cafeína induce un efecto
144. Jordan CJ, Xi ZX. Progresos en la investigación del receptor CB(2) de cannabinoides cerebrales: de estimulante y aumenta la liberación de dopamina en la capa del núcleo accumbens a
los genes al comportamiento. Neurosci Biobehav Rev. 2019;98:208–20. través de la vía de administración por inhalación pulmonar en ratas. Neurotox Res. 2017;31(1):90–
145. Mateo Y, Johnson KA, Covey DP, Atwood BK, Wang HL, Zhang S, et al. 8.
Las acciones de los endocannabinoides en las terminales corticales orquestan la 167. Volkow ND, Wang GJ, Logan J, Alexof D, Fowler JS, Thanos PK, et al.
modulación local de la liberación de dopamina en el núcleo accumbens. Neurona. La cafeína aumenta la disponibilidad del receptor estriatal de dopamina D2/D3 en el cerebro
2017;96(5):1112­26.e5. humano. Trans psiquiátrico. 2015;5:e549.
146. Davis MI, Crittenden JR, Feng AY, Kupferschmidt DA, Naydenov A, Stella N, et al. El receptor 168. Zheng X, Takatsu S, Wang H, Hasegawa H. La inyección intraperitoneal aguda de cafeína mejora
cannabinoide­1 se expresa abundantemente en los estriosomas del cuerpo estriado y en los el rendimiento en el ejercicio de resistencia en asociación con el aumento de la liberación de
ramos de estriosoma­dendro de la sustancia negra. dopamina en el cerebro durante el ejercicio. Comportamiento de Pharmacol Biochem. 2014;122:136–
Más uno. 2018;13(2):e0191436. 43.

147. Zangen A, Solinas M, Ikemoto S, Goldberg SR, Wise RA. Dos sitios cerebrales para la recompensa 169. Holstein SE, Barkell GA, Young MR. La cafeína aumenta el autocontrol del alcohol.
de cannabinoides. J Neurosci. 2006;26(18):4901–7. administración, un efecto que es independiente de la función del receptor de dopamina D(2).
148. Deneau G, Yanagita T, Seevers MH. Autoadministración de sustancias psicoactivas por parte del Alcohol (Fayetteville, Nueva York). 2021;91:61–73.
mono. Psicofarmacología. 1969; 16:30–48.
149. Pickens R, Muchow D, DeNoble V. Respuesta reforzada con metohexital en ratas: efectos del tamaño
de la relación fija y la dosis de inyección. J Pharmacol Exp Ther. 1981;216(2):205–9.
Nota del editor
Springer Nature se mantiene neutral con respecto a reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y
afiliaciones institucionales.
150. Grifths RR, Lukas SE, Bradford LE, Brady JV, Snell JD. Autoinyección de barbitúricos y
benzodiacepinas en babuinos. Psicofarmacología. 1981;75:101–9.

151. Szostak C, Finlay JM, Fibiger HC. Autoadministración intravenosa de la benzodiazepina midazolam
de acción corta en ratas. Neurofarmacología. 1987;26:1673–6.

152. Ikemoto S, Kohl RR, McBride WJ. Bloqueo del receptor GABA(A) en el
El área tegmental ventral anterior aumenta los niveles extracelulares de dopamina en el núcleo
accumbens de las ratas. J Neuroquímica. 1997;69:137–43.

153. Ikemoto S, Murphy JM, McBride WJ. Diferencias regionales dentro del área tegmental ventral de rata
para autoinfusiones de muscimol. Comportamiento de Pharmacol Biochem. 1998;61:87–92.

154. Heikkinen AE, Möykkynen TP, Korpi ER. Modulación duradera de la transmisión glutamatérgica
en neuronas dopaminérgicas VTA después de una dosis única de agonistas de
benzodiazepinas. Neuropsicofarmacología. 2009;34(2):290–8.

Listo enviar investigación ? a tu Elegir BMC y benefíciate de:

155. Tan KR, Brown M, Labouèbe G, Yvon C, Creton C, Fritschy JM, et al.
Bases neuronales de las propiedades adictivas de las benzodiazepinas. Naturaleza.
• envío en línea rápido y conveniente
2010;463(7282):769–74.

156. Soden ME, Chung AS, Cuevas B, Resnick JM, Awatramani R, Zweifel LS. • revisión exhaustiva por pares realizada por investigadores experimentados en su campo

La resolución anatómica de las proyecciones específicas de neurotransmisores al VTA revela • publicación rápida sobre la aceptación
diversidad de entradas GABAérgicas. Nat Neurosci. 2020;23:968.
• soporte para datos de investigación, incluidos tipos de datos grandes y complejos
157. Vashchinkina E, Panhelainen A, Aitta­Aho T, Korpi ER. Fármacos receptores GABAA y plasticidad
• Acceso Abierto Gold, que fomenta una colaboración más amplia y un aumento de las citas.
neuronal en recompensa y aversión: foco en el área tegmental ventral. Frente Farmacéutico.
2014;5:256. • máxima visibilidad para su investigación: más de 100 millones de visitas al sitio web al año
158. Di Chiara G, Imperato A. Estimulación preferencial de la liberación de dopamina en el núcleo
accumbens por opiáceos, alcohol y barbitúricos: estudios con diálisis transcerebral en ratas En BMC, la investigación siempre está en marcha.
que se mueven libremente. Ann NY Acad Ciencias. 1986;473:367–81.
Obtenga más información biomedcentral.com/submissions