Unidad 2

Síntesis orgánica Gustavo A.
Escobar P_
Capitulo 3
Síntesis de aminas
3.1. Aspectos generales en la síntesis de aminas.

3.1.1. Quimioselectividad debida al impedimento estérico.
3.1.2. Quimioselectividad debida al efecto electrónico.
3.1.3. Quimioselectividad en una reacción intramolecular
3.2. Síntesis de aminas mediante métodos reductivos
3.2.1. Síntesis de aminas por reducción de amidas.
3.2.2. Síntesis de aminas por reducción de iminas.
3.3. Aminas primarias.
3.3.1. Mediante reducción de iminas y oximas.
3.3.2. Mediante reducción de nitrilos.
3.3.3. Mediante reducción de azidas.
3.4. Síntesis de aminas mediante métodos no reductivos
3.4.1. Síntesis de Gabriel de aminas primarias.
3.4.2. Síntesis de aminas primarias mediante la reacción de Ritter.
3.1. Aspectos generales en la síntesis de aminas.
La síntesis de aminas requiere de un capitulo aparte por dos motivos: los

compuestos que contiene este grupo funcional se caracterizan por tener alguna
propiedad biológica y/o química importante y la segunda es que la desconexión
del grupo C-X como los éteres y sulfuros, no es la adecuada.
A continuación, se indica la retrosíntesis de N-alquil,N-metilamina que

conduce a un sintón nitrogenado aniónico y a un sintón carbonado catiónico (el
carbocatión metilo).
Los equivalentes sintéticos de los dos sintones que surgen en la

desconexión podrían ser la propia amina RNH2 y el yoduro de metilo CH3I. La
síntesis se debería efectuar por reacción SN2 entre el nucleófilo (la amina) y la
especie electrofílica (el yoduro de metilo). El problema de esta síntesis reside en la
falta de quimioselectividad del proceso. Cuando la amina primaria ataque al
yoduro de metilo se formará una amina secundaria, que es más nucleofílica que la
amina primaria, debido a que el nuevo grupo metilo es electrón dador, por lo tanto
la amina secundaria formada, competirá con la amina primaria en el ataque al
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Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
yoduro de metilo y formará una amina terciaria, que a su vez atacará a otra
molécula de CH3I formando una sal de amonio cuaternario. El resultado de la
reacción será una mezcla de aminas sin interés preparativo.
Síntesis:
CH3 CH3
CH3I R NH CH3I R N CH3I CH3
R NH2 R N I
CH3 CH3 CH3
amina 1a amina 2a amina 3a amina 4ria
La reacción de N-alquilación de las aminas con haluros de alquilo se puede

utilizar en aquellos casos en los que el producto de la reacción sea menos reactivo
que el producto de partida, ya sea por efectos estéricos, electrónicos, o porque la
reacción es intramolecular. Los tres casos que se dan a continuación son ejemplos
en los que la síntesis de la amina transcurre con éxito debido a la
quimioselectividad que provoca el impedimento estérico, la disminución de la
densidad electrónica o la reacción intramolecular.
3.1.1. Quimioselectividad debida al impedimento estérico.

La reacción entre la N-i-propil, N-fenilamina y la 1-(1-bromopropil)benceno
es quimioselectiva debida al efecto estérico que se acumula sobre el átomo de
nitrógeno, donde es poco probable que el compuesto formado reaccione de nuevo
con el compuesto bromado.
CH3
Br
CH3
H3C N
+
H3C N
Un ejemplo de este tipo de reacciones, donde la quimioselectividad juega

un papel preponderante es la síntesis del cetaben, medicamento empleado para
bajar los niveles de lípidos en la sangre. En este caso, difícilmente un segundo
grupo alquilico reaccionaria con la amina secundaria formada.
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OEt
R N
H
R = n-C15H31
Retrosíntesis:
O O
OEt C-N OEt

R Br +
R N H2N
H
O O
C-O
OEt OH
ester + EtOH
H2N H2N
Síntesis:
O O
O
OH
OH R Br EtOH, H+ OEt
R N R N
H2N
H H
cetaben
3.1.2. Quimioselectividad debida al efecto electrónico.

La reacción de N-alquilación de la 2-metil-propilamina con el
2-bromobutanoato de etilo es quimioselectiva. Esto se explica por el efecto
electrón-atrayente que ejerce el carbonilo del éster. En el producto de la reacción
el átomo de nitrógeno experimenta una disminución de su densidad electrónica
debido al efecto inductivo electrón-atrayente que ejerce el grupo carbonilo. Esta
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retirada de densidad electrónica provoca una disminución de la nucleofilia del

átomo de nitrógeno, lo cual imposibilita una segunda reacción de N-alquilación.
O
O
EtO + H2N
EtO
Br
HN
3.1.3. Quimioselectividad en una reacción intramolecular.

La reacción que se indica a continuación es un ejemplo típico de síntesis de
anillos heterocíclicos y se dan por una reacción de N-alquilación intramolecular.
Por ejemplo en síntesis de piperidina:
SN2
+ MsOH
MsO H2N intramolecular N
H
Otra posible ruta sintética es una reducción de la piridina catalizada por

rodio, aunque los costos del catalizador la harían muy poco competitiva:
H2, Rh/C 10 %
AcOEt
N N
H
Las reacciones intramoleculares que generan ciclos de cinco o seis

eslabones son más rápidas que las correspondientes reacciones intermoleculares.
El carbono electrofílico, que soporta al grupo saliente mesilato en la reacción
anterior (MsO-), resulta atacado rápidamente por el grupo amino desde dentro de
la estructura (ataque intramolecular) sin que el ataque del grupo amino de otra
molécula externa tenga tiempo de producirse.
Los anteriores casos son la excepción en la síntesis de aminas, por lo que

se han desarrollado otro tipo de estrategias que detallo a continuación:
54
3.2. Síntesis de aminas mediante métodos reductivos
3.2.1. Síntesis de aminas por reducción de amidas.

El problema de quimioselectividad que se presenta en la síntesis de aminas
se resuelve empleando reactivos electrofílicos que, al contrario que los haluros de
alquilo, originen productos que no reaccionen con las aminas. Los electrófilos
alternativos a los haluros de alquilo son los haluros de acilo, los aldehídos y las
cetonas.
Cuando una amina reacciona con un cloruro de ácido se obtiene una amida.
Tema que se ha explorado previamente (capitulo 1, pag. 14).
H O H
base
R2 N R2 N R1
H Cl R1
amina amida O
Al contrario que una amina, una amida no es nucleofílica en el átomo de

nitrógeno debido a la resonancia con el grupo carbonilo.
H H
R2 N R1 R2 N R1
O
amida O
Por tanto, la reacción de N-acilación no presenta problemas de

quimioselectividad porque, al contrario que la N-alquilación, la N-acilación origina
un producto que es menos reactivo que la amina de partida. La amida obtenida en
el proceso de N-acilación se reduce con LiAlH4 para convertirla en amina:
El mecanismo por el cual se obtiene aminas a partir de amidas empleando

LiAlH4 o BH3 se explico en el capitulo 2 (pag. 30).
Otro método para la reducción de amidas es el que emplea hidruro de
dimetil fenil silano (PhMe2SiH):
55
O H H
PhMe2SiH
NMe2 rt, 75 min NMe2
3.2.2. Síntesis de aminas por reducción de iminas.

Las iminas son el producto de condensación entre un carbonilo de un
aldehído o cetona con una amina.
H O R2 H H R2 H
R2 N + N O N OH H+
H R1 H
R1 H R1 H
amina aldehído o cetona
R2 H H
R2 N R2 N
N OH2
R1 H R1 H R1 H
imina
Las iminas se pueden reducir a aminas por reacción con dadores de hidruro
del tipo del LiAlH4 o NaBH3CN (capitulo 2, pag 33-34), este último reactivo tiene la
ventaja de ser un dador de hidruro que es relativamente estable en medio ácido
acuoso. En estas condiciones la imina se encuentra parcialmente protonada en el
átomo de nitrógeno en forma de sal de imonio. La adición de hidruro al doble
enlace C=N de la sal de imonio es mucho más rápida que al doble enlace C=N de
una imina debido a la mayor polarización del enlace.
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mecanismo de reduccion de iminas con NaCNBH4
H H
R2 N R2 N R2 N
H+
R1 H R1 H R1 H
H
imina H
amina
NC B H
H
El doble enlace C=N de las iminas también se puede reducir mediante un

proceso de hidrogenación análogo al de la hidrogenación de los enlaces dobles
C=C. A menudo, la conversión se efectúa mezclando la amina y el compuesto
carbonílico en una atmósfera de hidrógeno y en presencia de un catalizador de
hidrogenación, usualmente Pd/C . En estas condiciones de reacción, la imina que
se va generando resulta hidrogenada in situ a la amina.
mecanismo de reduccion de iminas con H2
H
H R2 N R2 N
O H2, Pd/C
R2 N +
H R1 H AcOEt R1 H
R1 H
H
imina
amina aldehído o cetona amina
A continuación se indican ejemplos de síntesis de aminas mediante la

aplicación de los métodos acabados de comentar. El primero de ellos es la
síntesis de la isopropil-bencil-amina, cuya retrosíntesis se indica a continuación:
Retrosíntesis de una amina secundaria
IGF C-N
N N + H
H imina NH2
La retrosíntesis de una amina implica, casi siempre, una etapa previa del
tipo IGF (interconversión de grupo funcional). En este paso la amina se
interconvierte en otro grupo funcional que ya se puede desconectar en el enlace
57
C-N sin problemas de quimioselectividad. En el caso anterior la amina secundaria

objetivo de la síntesis se convierte en una imina y ésta se desconecta a una amina
primaria y a un aldehído.
Síntesis
+ H N H2, Pd/C N
NH2 H
La amina secundaria anterior también se podría haber analizado del

siguiente modo:
Retrosintesis de una amina secundaria
O O
IGF C-N
N N + Cl
H H amida NH2
Según el análisis anterior la síntesis sería:
En el siguiente esquema se reúnen cuatro desconexiones alternativas que

se pueden plantear para la síntesis de otra amina secundaria, la N-etil-2metil-
butan-1-amina.
58
La ruta a seleccionarse dependerá de la disposición y el costo de los reactivos.
3.3. Síntesis de aminas primarias
3.3.1. Mediante reducción de iminas y oximas.

Las aminas primarias (RNH2) constituyen un caso particular de aminas.
Uno de los métodos que se acaban de explicar, el de la reducción de iminas,
también se puede aplicar en la síntesis de aminas primarias. La amina que hay
que emplear en estos casos es el amoníaco (NH3). Como las iminas de amoníaco
son inestables, las aminas primarias se obtienen mediante el método de reducción
in situ de las correspondientes iminas:
Obtención de aminas primarias a partir de iminas de amoniaco
O NH NH2
H2, Pd/C
+ NH3
R1 R2 R1 R2 o NaBH3CN R1 R2
aldehído o cetona
amina primaria
Las aminas primarias ramificadas también se pueden obtener mediante la

reducción de oximas.
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Obtención de aminas primarias por reduccion de oximas
OH
O N NH2
H2, Pd/C
+ NH2OH
R1 R2 R1 R2 o NaBH3CN R1 R2
aldehído o cetona hidroxilamina
amina primaria
Por ejemplo en la síntesis del intermedio del producto natural bayereno (J.
Am. Chem. Soc, vol 129, 12453-12460, 2007) se utilizo hidroxilamina en medio
básico (piridina):
OH
O N
NH2OH
pyr, 92%
Por otra parte, el método de reducción de amidas, que permite la síntesis

de aminas secundarias, no es aplicable en la preparación de aminas primarias
porque la reducción da bajos rendimientos:
3.3.2. Mediante reducción de nitrilos.

La hidrogenación del triple enlace de los nitrilos conduce a aminas
primarias. Este es un método muy empleado en síntesis orgánica porque los
nitrilos se pueden obtener fácilmente mediante la SN2 entre un haluro de alquilo y
una sal de cianuro. Note que este método presenta elongación de la cadena en un
carbono.
60
3.3.3. Mediante reducción de azidas.

Las aminas primarias también se pueden obtener por reducción de azidas
de alquilo, que a su vez se obtienen mediante la reacción SN2 entre haluros de
alquilo y azida sódica (NaN3). Al contrario del método anterior, no hay elongación
de la cadena.
Síntesis de aminas primarias mediante reduccion de azidas de alquilo
H2, Pd/C
SN 2 N N N + NaBr R NH2
Na N N N R Br o LiAlH4
R
azida de sodio azida de alquilo amina 1aria
3.4. Síntesis de aminas mediante métodos no reductivos
3.4.1. Síntesis de Gabriel de aminas primarias. Reactivos para el sintón NH2-

La desconexión de una amina primaria en el enlace C-N conduce a dos
sintones, uno de los cuales es el anión amiduro (NH2 -).
Desconexión directa de una amina primaria
H
C-N H
R N R
H + N
H
amina 1a amiduro
El anión amiduro tiene existencia real en forma de sales metálicas, como en

el NaNH2 (amiduro de sodio). Sin embargo, el anión amiduro no se emplea como
equivalente sintético en la síntesis de aminas por dos motivos. Uno de ellos es el
ya comentado de la falta de quimioselectividad del proceso. El otro inconveniente
del anión amiduro es su elevada basicidad que le hace participar muy a menudo
en reacciones de eliminación y no en reacciones de sustitución.
La síntesis de Gabriel es una metodología empleada en la síntesis de
aminas primarias que emplea la ftalimida de sodio o potasio como equivalente
sintético del anión amiduro. Este anión se genera fácilmente por reacción de la
ftalimida con hidróxido sódico o potásico. El anión ftalimida se hace reaccionar con
un haluro de alquilo en una reacción SN2. El producto de la reacción es una N-
alquilftalimida. La reacción se detiene en el proceso de monoalquilación porque la
N-alquilftalimida resultante es muy poco nucleofílica y no puede atacar a un
61
segundo equivalente de haluro de alquilo. Finalmente se hace reaccionar con

hidrazina generándose la amina primaria.
Síntesis de Gabriel de aminas primarias
3.4.2. Síntesis de aminas primarias mediante la reacción de Ritter.

Las aminas del tipo t-alquilNH2 no se pueden sintetizar mediante ninguno de
los métodos descritos anteriormente. El análisis de este tipo de aminas se inicia
con una etapa de IGF que conduce a una amida. Esta amida se puede obtener
mediante la reacción de Ritter entre un alcohol terciario y acetonitrilo (CH3CN) en
presencia de una cantidad catalítica de ácido.
El mecanismo de la reacción de Ritter se inicia con la protonación del

alcohol y la subsiguiente deshidratación, lo que genera un carbocatión terciario.
El carbocatión reacciona con el acetonitrilo y forma un intermedio que resulta
atacado por el agua. El compuesto resultante es la forma azaenólica de una
acetamida que se tautomeriza a la forma carbonílica más estable.
62
Mecanismo de la reaccion de Ritter
R1 R1 R1
H+
R2 OH R2 OH2 + H2O
R2 R3
R3 R3
CH3 C N
R1 R1 R1 CH3
H
R2 N C CH3 R2 N C CH3 R2 N
R3 R3 O R3 O
H
H2O
azaenol amida
La amina se obtiene finalmente por hidrólisis de la amida formada en la

reacción de Ritter:
R1 CH3 R1
H LiOH
R2 N R2 NH2 + CH3COOLi
R3 O R3
amida amina 1aria
Por ejemplo en la síntesis de intermedios fluorados bioactivos (Acc. Chem.

Res. 2007, 40, 921–930):
OH NHAc
CH3CN, H2SO4
R1 CF2H reflujo R1 CF2H

R2 R2
OH NHAc
CH3CN, H2SO4
R1 CF2SO2Ph reflujo R1 CF2SO2Ph

R2 R2
63
La reacción de Ritter no esta limitada a alcoholes terciarios, igualmente se

presenta sobre sustratos que pueden formar carbocationes. Por ejemplo
(Chemical Reviews, 2007, Vol. 107, No. 9, 3835):
O O
N OH N O
O O
NHPI (N-HidroxiPhtalimida) PINO (Phtalimida N-Oxido)
64
Capitulo 4.
Grupos protectores.
4.1. Reacciones cinéticas vs. reacciones termodinámicas.

4.2. Concepto de grupo ortogonal
4.3. Grupos protectores.
4.3.1. Protección de aldehídos y cetonas
4.3.2. Protección de ácidos carboxílicos
4.3.3. Protección de alcoholes
4.3.4. Protección de 1,2 y 1,3-dioles
4.3.5. Protección de aminas
4.4. Tabla resumen grupos protectores
4.1. Reacciones cinéticas vs. reacciones termodinámicas.

En el capitulo 2 se trataron los diferentes métodos reductivos frente a
carbonilos e instauraciones (reacciones quimioselectivas). Este tipo de reacciones
presentan una quimioselectividad cinética, es decir, un grupo funcional
reacciona mas rápidamente que los otros, lo que permite modificarlo sin afectar al
resto. Ahora analicemos el siguiente ejemplo (síntesis del analgésico isobucaina).
En ambos casos se emplea el mismo electrófilo: cloruro de benzoilo, sin embargo
en medio ácido reacciona el alcohol para formar el ester y en medio básico la
amina para generar la amida:
O
HO
PhCOCl, Et3N HO PhCOCl, H+
Ph N Ph O
HN
HN
O
amino alcohol
Por lo tanto estaremos hablando de diferentes selectividades. De hecho es

posible interconvertir el ester y la amida simplemente tratándolos en medio básico
o ácido:
O
HO
base
Ph O Ph N
HN acido
O
Este ejemplo es típico de una quimioselectividad termodinámica, en

donde dependiendo del pH del medio se forma el compuesto mas estable (la
amida o el ester) y no necesariamente el mas rápido. En medio básico predomina
la amida mientras que en medio ácido, se protona la amina, que deja de competir
como nucleófilo con el alcohol y por lo tanto prevalece el ester.
65
En muchos textos se habla de producto cinético y termodinámico

haciendo referencia a la quimioselectividad cinética y termodinámica
respectivamente. Frecuentemente cuando se efectúa una reacción química es
normal notar la formación de un producto (producto cinético) el cual se va
transformando en otro a medida que transcurre el tiempo (producto
termodinámico).
En la siguiente placa cromatográfica se observa a tiempo 0 el reactivo de
partida, a los 30 minutos hay formación del producto cinético (azul) y algo del
reactivo. A los 150 minutos solo se detectan trazas de los productos de partida y
cinético y se observa la formación del producto termodinámico (rojo)
reactivo
0' 30' 150'
Por lo tanto cuando se realizan reacciones químicas es importante

monitorear la reacción (TLC, HPLC) para ir determinando las condiciones óptimas
de formación del producto deseado.
4.2. Concepto de grupo ortogonal

Un conjunto ortogonal es un grupo de grupos protectores cuya eliminación
se lleva a cabo en cualquier orden con reactivos y condiciones de reacción que no
afectan a otro conjunto ortogonal de grupos protectores.
Cuando se intenta la transformación del siguiente ceto-aldehído con un

agente reductor, se obtiene bajo condiciones cinéticas el respectivo ceto-alcohol:
O O O
NaBH4
MeOH
H OH
Este resultado muestra la diferencia de reactividades presentes entre un

aldehído y una cetona. Ahora bien, como se haría para reducir la cetona sin
afectar el aldehído?
O O OH O
???
H H
66
Esta claro que la reducción directa no es posible, por lo tanto hay que
recurrir a los grupos protectores. En este caso habrá que:
1º. Proteger quimioselectivamente el aldehído (mas reactivo).
2º. Reducir el carbonilo cetónico.
3º. Desproteger el carbonilo del aldehído.
O O
OH O O
HO
pTsOH
H O
OH O OH O
NaBH4 pTsOH, H2O
MeOH
O H
El grupo protector (acetal) una vez instalado en el sustrato oculta al grupo

funcional que se desea proteger, de manera que el reactivo que se utiliza en la
siguiente transformación no puede atacar al grupo funcional que está protegido.
En la tercera etapa del proceso se procede a desvelar al grupo funcional que ha
permanecido oculto bajo el grupo protector:
4.3. Grupos protectores

La protección de grupos funcionales es una estrategia sintética que hay que
aplicar cuando se desea efectuar una reacción de un grupo funcional en presencia
de otro u otros grupos funcionales más reactivos. Sin embargo esta estrategia
implica dos reacciones de más por cada grupo protector que se emplee: la
protección y la desprotección, que si bien en términos generales son reacciones
eficientes, tienen su efecto en el rendimiento y el costo final del producto, por lo
tanto esta estrategia solo es útil si y solo si, no hay otra posibilidad sintética. Para
conseguir este tipo de transformaciones se procede a:
1º. Proteger el grupo o los grupos funcionales más reactivos.
2º. Efectuar la reacción sobre el grupo funcional libre.
3º. Desproteger los grupos funcionales.
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Una reacción de protección no es más que una reacción quimioselectiva en

la que un grupo funcional se transforma en otro grupo funcional. Las condiciones
que debe cumplir un buen grupo protector son:
1. Barato.
2. Se debe poder instalar en el sistema polifuncional de manera
quimioselectiva y de manera fácil y eficiente.
3. Fácil de caracterizar y evitar complicaciones tales como la generación
de nuevos centros estereogénicos.
4. Estable en el mayor rango posible de técnicas de separación y
purificación por ej. cromatografía.
5. Debe ser estable a las condiciones de reacción que va a sufrir el grupo
funcional libre.
6. Fácil de eliminar selectiva y eficientemente en condiciones altamente
especificas.
7. Los subproductos de la desprotección deben ser fácilmente
separados del sustrato.
4.3.1. Protección de aldehídos y cetonas

Como ya lo hemos visto, los carbonilos de aldehídos y cetonas se suelen
proteger en forma de acetales. La ecuación muestra un equilibrio químico entre el
aldehido o cetona con su correspondiente acetal, el cual debe afectar para
favorecer la formación del acetal, hecho que se logra al ir eliminando el agua a
medida que esta se forma.
O
H+ RO OR
+ 2 ROH
+ H2O
R1 R2
R1 R2
acetal
Frecuentemente se adiciona un desecante al medio de reacción (tamices

moleculares o sales anhidras) o se emplea una trampa Dean-Stark (pagina 41,
cap. 2).
Los acetales se pueden desproteger en condiciones suaves mediante

reacciones de hidrólisis ácida. En la siguiente reducción de un cetoéster a
cetoalcohol:
68
O ???? OH
O O O
La protección de la cetona en forma de acetal es muy conveniente porque

el acetal resiste las condiciones reductoras que se emplearán en la conversión del
grupo éster en grupo hidroxilo. En el siguiente esquema se da la secuencia de
síntesis completa que permite conseguir la reducción del éster sin afectar a la
cetona:
O OH
HO O
pTsOH, Dean-Stark O O
O O O
LiAlH4, THF
OH OH
pTsOH, H2O
O O
O
En la primera etapa la cetona se convierte en un acetal por reacción con

etilenglicol en presencia de un catalizador ácido (pTsOH). En la segunda etapa se
reduce el éster con LiAlH4. Este reactivo no ataca al acetal. En la tercera etapa el
alcohol-acetal se trata en medio ácido acuoso. En estas condiciones el acetal
resulta hidrolizado regenerándose el grupo carbonilo cetónico. Cada una de las
tres etapas es quimioselectiva puesto que en cada una de ellas se consigue la
reacción preferente de un grupo funcional en presencia de otro.
Los estudios cinéticos de formación de cetales y acetales de ciclohexanona

e hidrólisis con HCl/dioxano sugieren el siguiente orden de reactividad.
Formación:
HOCH2C(CH3)2CH2OH > HO(CH2)2OH > HO(CH2)3OH
Ruptura:
O R1 O R1 O O
R1 R1
R R O H O H
O O
69
Uno de los grupos protectores para carbonilos (aldehídos y cetonas)

preferidos son los 1,3-dioxolanos. En la siguiente tabla se presenta las reacciones
típicas de su formación:
OH TsOH, PhH, reflujo 75-85%

HO
OH BF3.Et2O, AcOH 90%

HO
OH TsOH, (EtO)3.CH 65% trietilortoformiato

HO
OH Al2O3, PhCH3 o CCl4 100% permite proteger aldehidos en presencia de cetonas

HO
Selectividad:
O O
OH
HO
+
H
O O
menos impedido O
no conjugado O
O O
OH
HO
H+
O O
Ruptura:
O
MOMO O O MOMO O
O
O
O
PPTS, acetona HCl 1.0 M

THF, 60oC
H2O, calor
O
O
O
100%
O
O
O
O
SiO2, H2O
CH2Cl2, Ac. oxalico

O
O O
70
4.3.2. Protección de ácidos carboxílicos
Los ácidos carboxílicos presentan generalmente problemas de reacciones

ácido-base y su carbonilo, a pesar de que no se le considera un buen electrófilo,
eventualmente pudiera reaccionar con nucleófilos fuertes. Por lo tanto, una de las
estrategias de protección son su conversión a esteres, lo que soluciona el
problema de acidez y proporciona un impedimento estérico importante sobre el
carbonilo, cuyo efecto dependerá del tipo de ester que se forme.
a). Ésteres de etilo y metilo.

Aunque es una forma de protección bastante corriente, su desprotección
bajo condiciones drásticas de acidez o basicidad (saponificación), genera
problemas en moléculas de polifuncionalizadas. Estos ésteres se pueden obtener
fácilmente mediante la reacción de esterificación de Fischer:
O O
H+
+ R1OH R1 + H O
2
R OH R O
ácido carboxílico éster
b). Ésteres de t-Butilo (pivaloilo)
Este grupo protector es estable al ataque de nucleófilos y puede ser hecho

con isobuteno en ácido sulfúrico:
O O
R OH H2SO4 R O
ácido carboxílico éster de terbutilo
Estos ésteres presentan un fuerte impedimento estérico sobre el carbonilo

lo que los hace resistente a la hidrólisis básica, pero hidrolizan al respectivo ácido
carboxílico, con relativa facilidad, debido a la formación del carbocatión t-butilo.
O O
H+
+ H2O +
R O R OH HO
éster de terbutilo ácido carboxílico t-Butanol
71
El mecanismo de la hidrólisis ácida de los ésteres de t-butilo se inicia con la

protonación del éster. El intermedio resultante experimenta una ruptura heterolítica
que genera un carbocatión t-butilo, relativamente estable, que se transforma en
t-butanol.
O H
O OH
H+
+
R O
R O R O
éster de terbutilo ácido carboxílico H2O
+ H+
HO
terbutanol
c). Ésteres de bencilo

Los ésteres de bencilo se pueden desproteger mediante hidrogenolisis
(ruptura de enlaces por H2) del enlace C-O, a temperatura ambiente y en
condiciones neutras.
O
O H3C
Pd/C
R O + H2 +
R OH
ácido carboxílico tolueno

éster de bencilo
4.3.3. Protección de alcoholes
a). Como acetales

Los alcoholes son quizás uno de los grupos funcionales que mas diversidad
de reactivos emplea, debido fundamentalmente a que esta función esta presente
en la mayoría de las moléculas orgánicas, la cual esta asociada a un sinnúmero
de actividades biológicas. No pretendo mostrar todas las posibilidades de
protección de hidroxilos, ya que ocuparía demasiado espacio, solo deseo mostrar
las principales, incluyendo los éteres de silicio, los de mayor aplicabilidad.
72
El DHP (dihidropirano) se emplea para la conversión de alcoholes en

acetales mixtos. Como el alcohol se convierte en acetal, la desprotección se
efectúa mediante hidrólisis ácida.
H+
R OH +
R
alcohol O O O
dihidropirano (DHP) RO-THP
El mecanismo de la formación de los tetrahidropiranil éteres se inicia con la

protonación regioselectiva del doble enlace del anillo de dihidropirano. Esta
reacción genera una especie carbocatiónica que deslocaliza la carga positiva
sobre el átomo de oxígeno. La reacción de este intermedio catiónico con el alcohol
(ROH) conduce al alcohol protegido (ROTHP) y a la regeneración del catalizador
ácido.
H
H+
+ H+
R
O O O O O
dihidropirano OH
(DHP) RO-THP
Ejemplo:
OAc OAc
DHP, PPTS
CH2Cl2
OH O O
O O
DHP = dihidro pirano

PPTS = piridinium p-toluensulfonato
Ruptura:
Generalmente se requieren de condiciones suaves de hidrólisis: AcOH-THF-H2O.
Cuando el agua constituye un problema por la solubilidad de la muestra, se utiliza
metanol o etanol como disolvente.
73
AcOH, MeOH
+ O
THPO HO
r.t, 1h
O
CO2CH3 CO2CH3
b). Protección como metoximetil éter (MOMO).

Otra forma habitual de proteger un alcohol como acetal es el metoximetil
éter (MOM o MOMO), el cual emplea el cloruro de metoximetil éter (CH3OCH2Cl)
en medio básico (NaH, iPr2EtN) y THF o CH2Cl2 como solvente:
Me Me
i. Na2CO3, THF
ii. CH3OCH2Cl
HO OH MOMO OMOM
La desprotección se logra bajo condiciones drásticas de acidez (HCl 6 N)

por lo que se debe tener en cuenta esta situación cuando se quiera aplicar como
grupo protector, ya que pocos grupos funcionales resisten estas condiciones de
reacción:
MOMO HCl 6 N, THF/H2O HO

55 oC
OMOM OH
HCl, MeOH, 70 oC
45 min, 98%
MeO2C OH MeO2C OH
BnO BnO
74
c). Como tritil éteres

Los tritil éteres, o éteres de trifenil metano (ROCPh3), se emplean para la
protección quimioselectiva de hidroxilos primarios. Los grupo hidroxilo secundarios
y terciarios, al estar estéricamente más impedidos que los primarios, no forman
éteres de tritilo dado que el cloruro de trifenilmetilo (cloruro de tritilo) es un reactivo
muy voluminoso. Es hecho permite diferenciar entre hidroxilos en la misma
molécula.
Los éteres de trifenilmetano (éteres de tritilo) se obtienen mediante la
reacción de alcoholes primarios con el cloruro de tritilo en presencia de una base
nitrogenada terciaria no nucleofílica, como la piridina. La misión de la base es
neutralizar el HCl que se genera en la reacción.
Cl
R
O
R OH
+ Piridina-HCl
o
Pyr
alcohol 1
éter de tritilo
La desprotección de este tipo de éteres se consigue mediante una hidrólisis

ácida suave.
R
O
H+, H2O OH
R OH +
alcohol 1o
El mecanismo que explica esta reacción se inicia con la protonación del

éter. El intermedio resultante de este proceso sufre, a continuación, una fácil
ruptura heterolítica que genera el alcohol y un carbocatión trifenilmetilo muy
estable (elevada deslocalización de la carga positiva), que se convierte en
trifenilmetanol por reacción con el H2O.
75
R H R
O O
H+, H2O
OH
H+ + H2O + ROH
Desprotección:
Con ácidos próticos:
a) ácido fórmico en éter, condiciones bastante suaves como para que no se
alteren ni acetales de isopropiliden, ni éteres de TBS.
b) ácido acético 80% a reflujo.
c) HCl 1M en dioxano
OBn OTr OH
OBn
O O
HCO2H, H2O
OTBS OTBS
O O H H
O O
88%
d). Como sílil éteres.

La O-sililación se introdujo en lo años 50 para aumentar la volatilidad de los
compuestos polares, facilitando así, su análisis mediante la espectroscopia de
masas y la cromatografía de gases.
El uso como GP para el grupo OH no se produjo hasta los años 70, en la
actualidad es uno de los GP más utilizado.
Se sintetizan a partir de la reacción de un alcohol (que se va a proteger) y el
cloruro de trialquil silicio en presencia de una base débil, usualmente imidazol o
trietilamina los cuales también actúan como catalizadores nucleofílicos.
76
O + R'3Si-X base O
R H R SiR'3
si X = Cl, la base: Imidazol ó iPr2NEt ó Et3N, DMP
si X = SO2CF3, la base: 2,6-dialquilpiridina
El Silicio tiene una gran afinidad por elementos electronegativos como el O,

F y el Cl, por lo tanto los trialquil éteres de silicio son atacados por el grupo OH,
agua, o el ion fluoruro pero son estables frente a bases carbonadas y nitrogenadas
o a la mayoría de nucleófilos.
Usualmente son removidos con ácidos acuosos o sales de fluoruro,
especialmente Bu4N+F- (fluoruro de tetrabutil amonio) soluble en muchos solventes
orgánicos.
Se forman y se rompen muy fácilmente en condiciones suaves, y su
estabilidad puede modificarse variando los sustituyentes sobre el átomo de Si. La
estabilidad depende básicamente del tamaño del sustituyente y de efectos
electrónicos.
La velocidad de ruptura es inversamente proporcional al tamaño del
silil eter, así por ej. los trimetilsilileteres se eliminan fácilmente (tratamiento con
MeOH) mientras que los terbutildimetilsilileteres son más resistentes (tratamiento
con HF).
H
O t-Bu O t-Bu H3 O + O t-Bu
R Si F R Si R Si ROH
ROH
Me Me Me Me Me Me
F H 2O
Frecuentemente se abrevian de la siguiente manera:
TMS: trimetilsililéter
TES: trietilsililéter
TBDMS O TBS: terbutildimetilsililéter
TBDPS: terbutildifenilsililéter
TIPS: triisopropilsililéter
TMS
El mas sensible de los silileteres, frecuentemente se sintetizan a bajas
temperaturas y se trabajan así para evitar su descomposición.
Existe una variación de los trimetilsílil éteres, ampliamente usada, como son
los complejos denominados TMSDEA (Trimetilsilildietilamino, Me3SiNEt2) el TMSI
(N-trimetilsililimidazol), el TMSCl (más barato) o el TMSOTf (triflato, más reactivo).
77
La sililación tiene lugar en presencia de una base (Py, Et3N, i-Pr2NEt,

imidazol o DBU (1,8 diazabiciclo [5,4,0] undeco-7-eno) y en medio acuoso que
permita la eliminación del clorhidrato de la amina o del triflato (F3CSO2-)
correspondiente.
SiMe3 N
N
N
N
CF3SO3H
N
N H
N N
2,6-Lutidina triazol TMSI Ac.Triflico DMAP (DiMetilAmino Piridina)
Si la sal es insoluble, puede eliminarse por filtración y no se requiere un

work-up acuoso y por tanto se pueden utilizar otros disolventes como CH2Cl2,
CH3CN, THF Ó DMF (dimetilformamida).
Se desprotegen en condiciones muy suaves: AcOH o K2CO3 en MeOH. Su
menor tamaño los hace atractivos por que seleccionan los hidroxilos menos
impedidos:
HO CO2Me HO CO2Me
Me3Si-NEt2
-45oC
HO Me3SiO
OH OH
TES (Trietisilileteres)
Solo recientemente han sido valorados como GP de valor sintético. Son lo
suficientemente estables para llevar a cabo columnas cromatográficas, igualmente
frente a las reacciones de oxidación, reducción y con organometálicos.
El TES es más estable que el TMS a la hidrólisis o al ataque por Nu-, pero
mucho más lábil que el TBS. Se forman por la reacción entre el alcohol y el cloruro
de tretilsilil (TESCl) en presencia de una base no nucleofílica (DMAP o Imidazol)
empleando como solvente DMF (dimetilformamida).
OH OSiEt3
Et3SiCl HN N H N
Imidazol, DMF
IMIDAZOL DMF
88%
78
La protección de β-hidroxialdehídos, β-hidroxicetonas, β-hidroxiesteres se

efectúa con TESOTf (trietilsilil triflato) con Py (piridina) o toluidina como base.
OH O OTES O
Et3SiOTf, Py
H MeCN H
79%
OH OTES
COOEt Et3SiOTf COOEt

2,6-Lutidina, CH2Cl2
100%
Se desprotegen en medios ácidos acuosos: AcOH-H2O-THF.
TBDMS ó TBS (ter-BUTILDIMETILSILILETERES)

Son estables en cromatografía. Resisten por debajo de 0 ºC frente a bases
no próticas como alquil-litio, reactivos de Grignard, enolatos y otros. Es estable
frente a bases suaves, pero reaccionan en medio ácido suave en ausencia de un
ácido de Lewis. Estable a hidruros metálicos como el LiAlH4, pero el DIBAL
(iBu)2AlH) los hidroliza a temperatura ambiente.
Su caracterización por RMN es muy sencilla, lo que facilita su utilización. Se
preparan fácilmente por reacción entre el t-BuLi y el cloruro de dimetilsilano con
buenos rendimientos. Más estables que los TMS a la hidrólisis. Son compatibles
con muchos reactivos sintéticos. Son selectivos a la protección y desprotección
debido a sus efectos estéricos.
Se obtienen por la reacción entre el TBSCl y el imidazol o DMAP. Ideales
para alcoholes con poco impedimento estérico.
OH OTBS
TBSCl
COOMe imidazol COOMe
DMF
OH OH
En el caso de que se quiera proteger un alcohol secundario o terciario en

presencia de uno primario, se debe inicialmente proteger el primario (TBSCl) y
luego se protegerían los otros hidroxilos con TBSOTf en presencia de bases tales
como 2,6-lutidina, trietilamina (TEA), etildiisopropilamina o piridina (Py). El TBSOTf
se prepara fácilmente a partir de ácido triflico (CF3SO3H) y TBSCl.
79
HO OH TBSO OTBS
i. TBSCl, Et3N, CH2Cl2
O ii. TBSOTf, 2,6-lutidina O
Desafortunadamente se presentan reacciones colaterales: Las cetonas se

convierten en enolsilileteres en las mismas condiciones en las que se protege el
OH, por lo tanto es conveniente proteger los carbonilos (aldehídos y cetonas)
presentes en la molécula.
La desprotección se logra en medio ácido acuoso, al igual que los TES,
condiciones en las cuales los grupos protectores como TBDPS y los TIPS
permanecen inertes.
OSiPh2But OH OSiMe2But OSiPh2But OH OH

AcOH-THF-H2O
OH OH
3:1:1
OMe OMe
87%
Incluso el PPTS (tosilato de piridinium)/MeOH hidroliza el TBS, sin

desproteger el TMS
O O
PPTS
O MeOH O
OSiMe3 OSiMe3
O O OSiMe2But O O OH
Me3Si Me3Si
Selectividad
Es posible proteger-desproteger un GP en presencia de otros GP,
simplemente con la selección del reactivo apropiado, por ejemplo: CF3COOH
acuoso, permite la ruptura del TBS menos impedido.
NH2 NH2
N N
N N
TBSO CF3CO2H-H2O HO
N N N N
O OSiMe2But O OSiMe2But
80
HF/MeCN: compatible con éteres, tiocacetales, bueno para TBS de

alcoholes alílicos primarios
TBSO O TBSO O
O O
H H
HF, MeCN
OPv OPv
-20oC
O O
O O
OTBS OH
Otro Agente desprotector selectivo, muy empleado es el TBAF (floruro de

tetrabutilamoniun), el cual es consigue como un hidrato, higroscópico, costoso y
muy básico por lo que a veces genera reacciones de eliminación. Se le suele
emplear en THF y con tamiz molecular, el cual elimina el agua y lo convierte en
una especie mas reactiva.
HO TBSO TBSO
HF/CH3CN TBAF, THF, 0oC
OTBS OTBS OH
92% 83%
TBDPS (ter-BUTILDIPHENYLSILILETERES).
Más estable que el TBS frente a la hidrólis en medio ácido. Más estable
frente a muchos reactivos que son incompatibles con el TBS. Soporta las
reducciones con DIBAL, estable frente a AcOH (80%), que hidroliza los éteres de
Tritilo, THP y TBS. Estable en CF3COOH/THF, condiciones en las que se
desprotegen los acetales de bencilideno.
BnO BnO
OH OTBDPS
TBDPSCl
imidazol, DMF o CH2Cl2
OH OH OH OH
81
OH O OH O
TBDPSCl, DMAP,
HO TBDPSO
Py-CH2Cl2
OPv OPv
Los éteres del TBDPS se desprotegen en las mismas condiciones que las
utilizadas para el TBS, por ejemplo, TBAF-THF, HF-MeCN, ó HF-Py-THF. En
general se requieren mayores tiempos de reacción, por lo que la eliminación del
grupo TBS en presencia del TBDPS es bastante común.
TIPS (TRIISOPROPILSILILETER)
Su gran tamaño permite proteger alcoholes primarios en presencia de
secundarios en un amplio rango de condiciones. Son más estables que los TBS y
los TBDPS frente a la hidrólisis básica y a nucleófilos fuertes, pero menos estables
que los TBDPS frente a la hidrólisis ácida. Igualmente son inertes frente a bases
fuertes como el t-BuLi.
OH OTIPS
COOMe COOMe
TIPSCl, imidazol
DMF
Generalmente se emplean como reactivos TIPSCl, imidazol ó DMAP y DMF

ó cloruro de metileno ó TIPSOTf, 2,6-lutidina y cloruro de metileno (más reactivo).
La desprotección se efectúa como con los TBS pero con tiempos de reacción más
largos.
e). Como éteres de bencilo

Puesto que los éteres son uno de los grupos funcionales menos reactivos
no es de extrañar que muchos de ellos se empleen como grupos protectores.
Sin embargo, la inercia química de los éteres es un inconveniente a la hora
de utilizarlos como grupos protectores porque la etapa de desprotección obliga, en
muchos casos, a la utilización de condiciones de reacción muy drásticas. Es por
ello que, en la práctica, el número de tipos de éter que se emplean como
protectores de alcoholes se ve notablemente reducido. Uno de los éteres más
empleados en el proceso de protección de alcoholes es el bencil éter (ROBn).
La etapa de protección se consigue por ionización previa del alcohol, por
ejemplo con NaH (incompatible con GF sensibles a bases), seguida de ataque SN2
del alcóxido generado sobre bromuro o cloruro de bencilo.
82
Br
R O
NaH, THF
R OH R O- Na+ + NaBr
ROBn
Ejemplo:
O BnBr, NaH, KI (cat) O

OH O OBn O
THF
88%
Para sustratos sensibles al NaH que contienen esteres, amidas y epóxidos

fundamentalmente, se utiliza 2,2,2-tricloroacetimidato en lugar de bromuro de
bencilo (BnBr) en medio ligeramente ácido.
OBn
OH O OBn O
C
Cl3 NH TfOH (cat)
C11H23 OMe C11H23 OMe
ciclohexano, CH2Cl2
79%
Selectividad
Se protegen los alcoholes primarios, frente a los secundarios
Br Br
BnBr, NaH, DMF
-70oC, 40'
H H
OH OH OH OBn
Los benciléteres son muy populares porque conjugan una gran facilidad de
introducción, una gran inercia química, y una gran quimioselectividad en la etapa
de desprotección. La desprotección se efectúa en condiciones neutras, y a
temperatura ambiente, mediante una reacción de hidrogenolisis catalítica con
Pd/C, aunque en algunos casos se puede emplear HBr en AcOH como solvente.
83
OMe Pd-C, EtOH OMe
OBn OMe H2 OH OMe
BnO
BnO HO
NHMe
NMe NMe
HBr
BnO HO
BnO COCl AcOH O
O
MeO Br MeO Br
MeO Br
f). Como metil éteres

Se les emplea con alcoholes relativamente impedidos aunque su mayor
utilidad se presenta en la proteccion de fenoles. Se desprotegen en condiciones
drásticas, por lo que son incompatibles con muchos GP. Se utiliza como agente
metilante el MeI, diazometano (CH2N2) y el alcohol se hace reaccionar inicialmente
con una base (NaH) o K2CO3 para los fenoles.
OTBS OPMB OBn OTBS OPMB OBn

NaH, MeI, THF
OH OH OMe OMe
98%
Me Me
CF3SO2OMe
2,6-terbutilpiridina
N OMe N OMe
HO MeO
CH2Cl2
O O
OH OH COOMe CH2N2, Et2O OMe OMe COOMe
silicagel
La desprotección se logra con:

a) TMSI (imidazol), en CHCl3, CH2Cl2 ó CH3CN
b) BBr3/CH2Cl2 (más común)
c) Ácido de Lewis/nucleófilo blando (BBr3/Me2S)
84
OAc OAc
MeO BBr3, CH2Cl2 O
O
OAc H
CO2CH3 CO2CH3 OAc CO2CH3
g). Protección como ésteres

Los esteres (conjunto ortogonal de GP) constituyen un método barato y
eficaz para la protección del grupo hidroxilo en reacciones de oxidación,
formación de péptidos y formación de glicósidos (azucares).
La desprotección se realiza mediante solvolísis básica.
Existen un gran No de esteres disponibles que pueden utilizarse como GP
(acetatos, pivaloatos, benzoatos, etc).
Limitaciones por su reactividad frente:
1. a la sustitución por nucleófilos fuertes (ej. reactivos de Grignard)
2. a la reducción (hidruros metálicos) y similares
3. reacciones de hidrólisis.
Los acetatos, benzoatos y pivaloatos son muy apreciados puesto que pueden
ser utilizados en un amplio rango de condiciones sintéticas, especialmente los
acetatos y los benzoatos ya que pueden eliminarse con K2CO3 ó NH3 en MeOH.
Los pivaloatos pueden requerir para su hidrólisis condiciones básicas muy
fuertes (KOH/MeOH) incompatibles con otros grupos funcionales como TBS etc,
en esos casos se utiliza LiAlH4, i-Bu2AlH, o KBHEt3.
OSiMe2But
OSiMe2But
ButMe2SiO
iBu2AlH ButMe2SiO
O CH2Cl2
OH
O 95%
85
4.3.4. Protección de dioles.

Los alcoholes vecinos (dioles 1,2 o dioles 1,3) se protegen generalmente en
forma de dioxolano (anillo de 5 miembros) o dioxanos (anillo de 6 miembros). La
reacción de un diol 1,2 con una cetona conduce a la formación de un dioxolano,
mientras que para un diol 1,3 se produce un dioxano.
En algunos casos la formación de dioxolanos o dioxanos conlleva la
formación de un nuevo centro estereogénico, bien con selectividad total o bien
formándose los dos diastereómeros posibles. Puesto que este nuevo centro
desaparece en la desprotección, el uso de estos grupos protectores no debería
constituir un problema.
Otros GP de dioles de interés son: carbonatos cíclicos y boronatos cíclicos.
R3
OH
O R4
O
OH
R1 R3 R4 O
R1
cat. H+
R2
R2
1,3-dioxolano
a). Isopropiliden acetales (reacción entre el diol y acetona).

Se emplean para la protección de 1,2 y 1,3 dioles. Se preparan fácilmente y
son estables en la mayoría de condiciones de reacción, excepto en medio ácido o
en presencia de un ácido de Lewis.
Formación:
Diol + acetona seca + catalizador ácido
Ácidos típicos: PTSA y CSA (ácido camforsulfonico)
O
SO3H
O
OH
OH O
+
OH O O O
PTSA, CuSO4
OH OH
95 : 5
Las condiciones de reacción requieren un sistema de deshidratación para

eliminar el agua que se produce, por ejemplo un tamiz molecular, CuSO4 o una
trampa Dean-stark.
Los acetonidos, se hidrolizan fácilmente mediante cualquiera de las

siguientes opciones:
86
a) acético-agua
b) trifluoroacético-agua
c) HCl-THF
d) Resina intercambiadora Dowex.
OH OH
OH O OH
HO
O
HO
Dowex
H2O, 80oC
HO2C OMe
HO2C OMe 44%
Los 1,3-dioxanos se hidrolizan antes que los 1,3-dioxolanos.
1,3-dioxano
OH OH
O O
O
AcOH-H2O
O
O
O
O
O
OMe
OMe
1,3-dioxolano
Mecanismo de ruptura en medio ácido:
X-
O O O
HX
O O OH
X-
H
H2O
H
OH O O
O
HX
+ H H
O O
X-
OH OH OH
H
1,2-diol hemiacetal
87
b). Como benciliden acetales.

Reacción entre el benzaldehído y el diol. GP típicos en la química de
carbohidratos. Resistente a muchas bases fuertes, oxidantes suaves, hidruros
metálicos (en ausencia de un ácido de Lewis). Atacables por ozono o NBS (N-
bromo succinimida). Sufren hidrogenolisis en presencia de Pd ó Pt. Pueden
romperse reductivamente para dar un ROH y un éter bencílico.
Formación:
a) El diol reacciona con benzaldehído en presencia de un ácido de lewis por
ejemplo ZnCl2
Ph
OH OH
O O
HO
PhCHO
HO
O ZnCl2
O
OMe
OMe
b) El diol reacciona con el dimetilacetal del benzaldehído en presencia de

un catalizador ácido.
Ph
OH OH
PhCH(OMe)2, PTSA O O
HO
HO
DMF
O
HO
O
HO
H H
HO CO2Me O CO2Me
PhCH(OMe)2, PTSA
Ph
PhH, calor
HO CO2Me O CO2Me
H H
Hidrólisis:
a) La hidrogenolisis catalítica los rompe dando el diol y tolueno. Se

hidrogenan más lentamente que los benziléteres y las olefinas.
88
Ph
OH OH
O O
H2, Pd(OH)2
+ Ph CH3
EtOH O
O
OCH3
OCH3 92%
b) Hidrólisis catalizada por ácidos:
Ph
OH OH
O O
H2SO4 0.005M
100oC, 3h O O OH
O O OH
c) Ozonolisis:
HO
O HO
O
O3 CO2CH3
CO2CH3
O O O O
O O O O CH2Cl2
89
4.3.5. Protección de aminas

El par electrónico libre situado sobre el átomo de nitrógeno de las aminas
es el responsable de su nucleofilia y basicidad. Una de las formas de ocultar estas
propiedades es su conversión en compuestos en el que el par electrónico del
nitrógeno esté conjugado con un grupo electrón-atrayente.
La conversión de aminas en amidas como grupo protector, puede, a priori,
ser una buena solución, sin embargo la hidrólisis de las mismas hay que efectuarla
en condiciones de alta basicidad (o acidez) y temperatura que podrían afectar a
otros grupos funcionales presentes en la estructura. Por lo tanto se utilizan
uretanos en lugar de amidas. Los más empleados son el benciloxicarbonilo (CBz)
y el t-butiloxicarbonilo (Boc ó BOC).
O
O
O
Cl O Ph
OH
+ OH
OH HN O Ph
O NHCbz
NH2
cloruro de carboxibencilo Cbz O
leucina
O O
t-Bu H3CS O
H3CS O t-Bu H3CS O
O O O
HN OH
H2N OH = Boc2O BocHN OH
t-Bu
O O
metionina
Los Boc son muy resistentes a medios básicos gracias al enorme

impedimento estérico que tiene su carbonilo. Se sintetizan a partir del anhídrido
del Boc (Boc2O) en lugar del cloruro ya que este es muy inestable.
La ventaja de estos grupos protectores es que pueden eliminarse
quimioselectivamente en condiciones suaves de acidez o hidrogenolisis.
HIDROLISIS ACIDA E HIDROGENOLISIS DE LOS CBz
ácido carbámico
H H H
N O Ph N O Ph N O
R R R + Br Ph
O OH OH
Br
H
+ PhCH3
H H H
H
N O Ph N O N O
R H2, Pd/C R R R-NH2 + CO2
O OH O
ácido carbámico
90
HIDROLISIS ACIDA DE LOS Boc
R H H
HN N O
R R-NH2 + CO2
O OH O
R R
HN HN ácido carbámico
+
O O O OH
H H
R-NHBoc
En ambos casos se genera un ácido carbámico inestable que se

descarboxila in situ dando lugar a la amina libre y CO2 que se desprende del
medio de reacción, aumentando drásticamente el rendimiento.
Ejemplo:
En la síntesis de un tetrapéptido, the american pharmaceutical company,
encontró casualmente que el dipéptido entre el ácido aspartico y el metil ester de
la fenil alanina era 200 veces mas dulce que la glucosa, al cual se le denomino
aspartame y se le comercializo bajo el nombre de nutrasweet ®.
Inicialmente se protege la amina del ácido aspartico como Cbz y se forman
los esteres de bencilo, de los cuales solo uno de ellos (el que esta bajo el mayor
efecto inductivo del uretano) es hidrolizado (rxn quimioselectiva). El ácido libre se
esterifica con 2,4,6 triclorofenol y se hace reaccionar con el metil ester de la
fenilalanina, que a pH básico genera la amida (quimiselectividad termodinámica)
(pagina 65). Finalmente la reacción de hidrogenolisis produce el aspartame.
91
SINTESIS DEL ASPARTAME
O O O O
H2N CbzHN CbzHN CbzHN

OH OH OBn OH
BnOCOCl BnOH, TsOH LiOH H
H base H H
OH OH tolueno, reflujo OBn OBn
O O O O
ácido aspartico
Cl Cl Ph
Cl Cl O
O Ph
HO CbzHN OMe
CbzHN N
Cl O + OMe H H
H H3N base
TsOH OBn Cl OBn O
tolueno, reflujo O
O metil ester fenil-alanina O
Ph
O
H2N OMe
N
H2, Pd/C H H
OH O
O
aspartame
Fmoc
Un tercer grupo protector que se desarrolló bajo esta misma idea
(resonancia del par electrónico de la amina) son los Fmoc (Fluorenil
metiloxicarbonilo) que tiene una susceptibilidad inversa a los Boc y los Cbz, es
decir, resisten medios ácidos y se hidrolizan en medios básicos (Et3N). La razón
de este comportamiento radica en el alto impedimento estérico que ejerce la
porción del fluorenil y a la elevada acidez del protón de esta (pKa ~ 25)
C no suceptible a reacciones SN1 ni SN2

O
R
O N
H H
H ácido
fluorenil
92
Desprotección:
O O
R R
O N O N
H H
H R NH2 + CO2
Et3N H
Et3N
La protección de aminas secundarias se logra mediante la bencilacion con

BrBn en medio básico generando una amina terciaria altamente impedida que
resiste bases fuertes que la eventualmente la podrían desprotonar obligándola
actuar como un nucleófilo fuerte. La desprotección se logra mediante
hidrogenolisis.
En el siguiente ejemplo, se pone de manifiesto la utilidad de este grupo
protector en la síntesis de un derivado del salbutamol (antiasma). Como se
observa, existe en la molécula 3 protones ácidos (rojo) que presentarían reacción
ácido-base con el Grignard de metilo (CH3MgBr, base fuerte) generando productos
no deseados. Por lo que se protegió al menos dos de ellos y el tercero, por
fortuna, no reacciono con el organometálico. La síntesis es una disciplina
netamente experimental, nada esta escrito ¡
OH OH
H
MeO2C N BnBr, Et3N MeO2C N
HO O
OH OH
H
CH3MgBr N H2 N
HO HO
THF
Pd/C
O HO
93
Resumen grupos protectores
GRUPO PROTECTOR ESTRUCTURA PROTEGE RESISTE REACTIVO DESPROTEC.

Acetal (dioxolano) Aldehídos y Nucleófilos y OH H2O, H+, cat
HO
O O cetonas bases
, H+
R R
Trialquilsilil RO SiMe3 Alcoholes Nucleófilos R3SiCl, base H+, H2O, F-
en general bases C o N
RO SiMe2But
Tetrahidropiranil (THP) Alcoholes Bases H+, H2O
en general fuertes
RO O
Metoximetil éter O O Alcoholes Bases Cl O H+, MeOH
R CH3 CH3
(MOMO) en general fuertes
Bencil éter (OBn) RO Alcoholes Casi todo NaH, BnBr H2, Pd/C o HBr
en general
Metil éter (ArOMe) fenoles Bases NaH, MeI o BBr3, HBr, HI,
(MeO)2SO2 Me3SiI
MeO
Bencil amina (NBn) RHN aminas Bases BnBr, K2CO3 H2, Pd/C
fuertes
Cbz (OCOBn) RHN O Ph aminas Electrófilos BnOCOCl HBr, AcOH o

H2,Pd/C
O
Boc (OCOBu-t) O aminas Electrófilos (t-BuOCO)2O, H+, H2O

base
RHN O
Fmoc O
aminas Electrófilos Fmoc-Cl Base (amina)
R
O N
H H
t-Butil ester (CO2Bu-t)) O Ácidos Nucleófilos y Isobuteno, H+ H3O+

carboxílicos bases
R O
Bencil ester (CO2Bn) O Ácidos Nucleófilos y BnBr, base H2, Pd/C
carboxílicos bases
R O
94
Capitulo 5.
Estereoquímica.
5.1. Selectividad
5.1.1. Reacciones estereoespecíficas.
5.1.2. Reacciones estereoselectivas.
5.1.3. Control en las reacciones estereoselectivas.
Como se observo en el capitulo 2, la reacción entre benzaldehído con el

ion CN- generaría un solo producto: la cianidrihina del benzalaldehido, sin
embargo esto no es del todo cierto, debido fundamentalmente a que el carbonilo
presenta dos caras que pueden ser atacadas por el ion CN, por lo tanto es de
esperarse que se formen dos productos y no uno como inicialmente lo habíamos
presupuestado.
O HO H H OH
H CN CN
+ CN
+
(R) (S)
Como ambas caras del carbonilo presentan la misma probabilidad de

ataque por parte del ion nitrilo, se espera que se obtenga un par de
estereoisómeros donde un 50% del total producido será para el isómero R y el
otro 50% para el isómero S, generando lo que se conoce como una mezcla
racémica (±), incapaz de desviar el plano de luz polarizada, es decir, sin actividad
óptica.
Los estereoisómeros son compuestos que presentan la misma secuencia de
átomos, pero con orientación espacial diferente, por ejemplo dos moléculas que se
diferencian por la configuración del doble enlace Z/E.
Como el isómero R es la imagen especular del isómero S se dice que son
un par de enantioméros, los cuales son muy difíciles de resolver (separar), ya
que generalmente presentan iguales propiedades físicas y químicas (puntos de
ebullición, solubilidad, puntos de fusión, densidad etc.) mas no biológicas. Una vez
separados el par de enantioméros, cada uno de ellos desviara el plano de luz
polarizado en sentidos contrarios (nunca al mismo lado). Se le asigna al
enantiómero que rota la luz polarizada a la derecha (rotación positiva) como el (+)-
enantiómero (o el enantiómero dextrorotatorio) y el enantiómero que rota la luz
polarizada a la izquierda (rotación negativa) como el (-)-enantiómero (o
levorotatorio).
La dirección de rotación de la luz polarizada no depende si la configuración
es R o S, por lo tanto un compuesto de configuración R puede rotar a la derecha
mientras que otro compuesto con igual configuración lo puede hacer hacia la
izquierda, por supuesto, su enantiómero lo hará en sentido contrario.
95
Este tipo de descripción fue muy empleada antes de la aparición de la

cristalografía de rayos–x debido a que los químicos aun no conocían la actual
configuración de las moléculas y solo podían distinguir el par de enantioméros por
su signo de rotación específica.
Ahora tomemos como ejemplo la reacción del ion nitrilo con la (R)-2-
fenilpropanal.
CH3 CH3 CH3
H CN CN
+ CN +
O OH OH
(R)-2-fenilpropanal (2S,3R)-2-hidroxi-3-fenilbutanonitrilo (2R,3R)-2-hidroxi-3-fenilbutanonitrilo
Como en el anterior ejemplo, se obtienen un par de estereoisómeros, pero

en este caso, ambos compuestos no son la imagen especular del otro, por lo que
se conocen como diasteroisómeros o diasteroméros (estereoisómeros que no
son enantioméros), los cuales presentan propiedades físicas, químicas y
biológicas generalmente diferentes, por lo que son relativamente más fáciles de
separar, usualmente por cromatografía. Para determinar si un par de compuestos
son enantioméros o diasteromeros se suele asignar las respectivas
configuraciones, en donde los enantioméros presentan configuraciones opuestas
mientras que para un par de diasteromeros solo basta con un carbono (o mas)
tengan la misma configuración, por ejemplo, el compuesto (2R,3R,6R) es
enantiómero del compuesto cuya configuración es (2S,3S,6S) y diasteroméro del
(2S,3R,6R) o del (2R,3S,6R) o (2R,3S,6S) y así sucesivamente.
Si bien el carbonilo presenta dos caras igualmente atacables, la realidad es

que frecuentemente no se obtiene una mezcla 50:50, debido a la configuración del
carbono quiral que contiene al fenilo (o metilo) el cual ejerce una enorme influencia
para el ataque del ion nitrilo. Es de esperarse que el ion “prefiera” atacar el
carbonilo por la cara menos impedida, generando mayoritariamente el
diasteroméro (2S,3R)-2-hidroxi-3-fenilbutanonitrilo.
Determinar a simple vista cual diasteroméro se obtendrá de manera

mayoritaria resulta difícil, por lo que se emplea el método de Felkin-anh que se
aplica a carbonilos quirales, en este caso se efectúa una proyección de Newman,
en donde el carbonilo se coloca de frente al observador y el carbono adyacente a
éste se dibuja como un circulo, en donde el grupo mas voluminoso (el fenilo en
este caso) se coloca perpendicular a el carbonilo, y los otros grupos (H y CH3
como lo indica la figura, eso si, teniendo mucho cuidado en respetar la
configuración del carbono quiral.
96
CH3
O O CH3
H
Ph
H
O H H
CH3
(R) (R) (R)
Una vez establecida la proyección de Newman se gira el carbono adyacente

al carbonilo 60o y se dibuja la molécula resultante y se repite el procedimiento
hasta obtener los seis confórmeros posibles.
O CH3 Ph O O Ph H O H3C O
Ph CH3 H Ph H
H H H H CH3 H3C H Ph H
H
Se puede observar a partir de los 6 confórmeros que solo dos de ellos

(encerrados en cuadros azules) representan el estado de menor energía, dado
que contienen el grupo más voluminoso (fenilo) lo mas alejado posible del
carbonilo (perpendicular), y por lo tanto serán los que participaran de la reacción
química.
Cuando un nucleófilo ataca un carbonilo, lo hace en un ángulo de 107o
conocido como Bürgui-Dunitz y fue determinado mediante cálculos
computacionales.
ángulo 107o
(Burgi-Dunitz)
O CH3 H O
Ph Ph
H H H3C H
CN CN CN CN
De las cuatro posibles rutas de ataque (todas a 107o), la más favorable es

la que se señala con la flecha roja, debido a que el nucleófilo (CN-) pasa cerca del
átomo más pequeño (H) a diferencia de las otras tres rutas en donde este pasa a
30o cerca del fenilo o del metilo. Una vez determinado el camino seguido por el
nucleófilo, se dibuja el compuesto resultante y se organiza la estructura de manera
tal, que la cadena mas larga de átomos de carbono quede en el plano y los otros
grupos entren o salgan del mismo según su configuración.
97
CH3
OH
Ph CH3 CN
redibujado
H CN OH
H (S)
(S)
Intente predecir el producto principal cuando un hidruro (H-) reacciona con

la (S)-2-fenilpentan-3-ona o con la (R)-3-hidroxi-4,4-dimetilpentan-2-ona.
Una reacción estereoselectiva es aquella que conduce a la formación

preferente de un estereoisómero. Las reacciones de olefinación de Wittig son un
ejemplo de reacciones estereoselectivas:
H Ph
O
+ Ph3P CHPh Ph + Ph
Ph H
Ph H
H H
trans (70%) cis (30%)
Otro ejemplo de reacciones estereoselectivas lo constituyen las reacciones

de Diels-Alder. El isómero endo es el mayoritario en condiciones de control
cinético:
H O O
H O
+ O
O
H O
O HH
O
endo (mayoritario) : exo (minoritario)
La estereoselectividad de este proceso se explica mediante los dos estados

de transición, de diferente energía, que se generan cuando el dieno y el dienófilo
se aproximan en planos paralelos. El estado de transición endo es
98
energéticamente favorable debido a una estabilización adicional por la formación

de una interacción orbitálica secundaria.
interacción orbitálica
secundaria H
O
O
O H
O H
O H
O
H
O H O
O
estado de transición ENDO producto ENDO
Por el contrario, el estado de transición exo no puede establecer la

interacción orbitálica secundaria y su energía es mayor que la del estado de
transición endo. En condiciones de control cinético la reacción forma
mayoritariamente el producto endo.
O O
H H O
O O H
H H O
H
O O
estado de transición EXO producto EXO
En el siguiente diagrama se indican, de forma relativa, las barreras de

energía que tienen que superar las dos vías de reacción alternativas. Se observa
cómo la barrera de energía que debe superar la vía endo es menor que la barrera
de energía que tiene que superar la vía exo. Por tanto, en condiciones de control
cinético se forma mayoritariamente el producto endo. En el diagrama también se
puede observar que el producto más estable es el producto exo. Si se llevase a
cabo la reacción en condiciones de control termodinámico el producto mayoritario
sería el exo.
99
Otro ejemplo de reacciones estereoselectivas lo constituye la adición de

bromuro de vinilmagnesio al (R)-lactaldehído O-bencilado. La reacción
proporciona una mezcla, en relación 85:15, de los dos posibles diastereoisómeros.
Como en este caso la reacción selecciona diastereoisómeros el proceso es
diastereoselectivo.
O OH OH
H3C + H3C + H3C

H MgBr
THF
OBn OBn OBn
(R)-lactaldehído sin (85%) anti (15%)

o-bencilado
La formación preferente del diastereoisómero sin se explica mediante el

modelo de Felkin-Anh, pero en términos generales es claro que el Grignard
atacara al aldehído por la cara menos impedida, generando mayoritariamente el
compuesto sin.
Ahora quiero mostrarles la representación tridimensional de la molécula:
100
Esta imagen nos muestra que quien realmente esta ejerciendo el

impedimento estérico es el CH3 y no el o-bencilo como se observa en la estructura
bidimensional, por lo tanto el ataque del Grignard se dará por la cara interna del
aldehído, generando el producto sin:
BrMg
O O HO OH OH
atras
H3C BnO BnO BnO H3C
H H H
+
H3O
OBn CH3 CH3 CH3 OBn
(R)-lactaldehído (R)-lactaldehído sin (85%)
o-bencilado o-bencilado
Con esto quiero señalar que en muchas ocasiones, sobre todo cuando se
habla de estereoisomeria, la representación de las moléculas en dos planos puede
llevar a resultados, que en principio no corresponden a la lógica.
Queda claro en el anterior esquema, y en la reacción de Diels-Alder, que el

mecanismo de una reacción estereoselectiva tiene al menos dos vías alternativas
aunque una de ellas está claramente favorecida.
Al contrario que una reacción estereoselectiva, una reacción

estereoespecífica es aquella en la que el mecanismo no ofrece alternativas y por
lo tanto se forma únicamente un único estereoisómero. El ejemplo típico de una
reacción estereoespecífica es la que transcurre mediante un mecanismo SN2. La
reacción sólo puede ocurrir mediante el ataque dorsal del nucleófilo al grupo
saliente y siempre se produce inversión de la configuración del carbono atacado.
El mecanismo SN2 impide la formación de estereoisómeros. Por ejemplo, la
reacción del tosilato de (2R,3S)-2-fenilheptan-2-ol con azida sódica proporciona
únicamente el (2R,3R)-2-fenil-4-azidoheptano. En esta reacción nunca se forma el
101
otro diastereoisómero, el (2R,3S)-2-fenil-4-azidoheptano, porque el mecanismo

SN2 lo impide.
O OTs O N3
+ NaN3
(2R,4S)-2-metoxi-4-tosil-heptano (2R,4R)-2-metoxi-4-azido-heptano
A continuación se indica una lista de reacciones estereoespecíficas.
102
103
Hay que señalar que una reacción estereoespecífica no tiene por qué ser
enantioselectiva. Por ejemplo, la reacción de epoxidación del trans-2-buteno
genera una mezcla de dos compuestos en cantidades exactamente iguales: el
(2R,3R)-2,3-epoxibutano y el (2S,3S)-2,3-epoxibutano. Como estos dos
compuestos son enantioméricos y se forman en cantidades iguales la mezcla de
reacción es una mezcla racémica y carece de actividad óptica.
H
O
H3C H
CH3 mCPBA H CH3 +
H3C CH2Cl2 H CH3
H3C H
H O
trans-2-buteno (2R,3R)-2,3-epoxibutano (2S,3S)-2,3-epoxibutano
La formación de los dos epóxidos enantioméricos se explica por el ataque

del perácido a las dos caras del doble enlace:
Ar O
O H O
H3C H
O H CH3 +
H CH3 H CH3
H3C H
H3C H O
(2R,3R)-2,3-epoxibutano (2S,3S)-2,3-epoxibutano
O
H O
O Ar
Al contrario que en una reacción estereoselectiva, como la reacción de

Diels-Alder que se acaba de comentar o la del lactaldehído O-bencilado, la
reacción de epoxidación anterior tiene lugar a través de dos estados de transición
que tienen exactamente la misma energía. La reacción no los puede diferenciar y
por tanto se forman cantidades iguales de cada uno de los enantiómeros.
104
La reacción de epoxidación del trans-2-buteno con ácido

m-cloroperoxibenzoico no puede seleccionar enantiómeros (no es
enantioselectiva), pero sin embargo si es estereoespecífica porque no hay una
vía de reacción alternativa que lleve a la formación del otro diastereoisómero: el
(2R,3S)-2,3-epoxibutano.
Un ejemplo de reacción enantioselectiva lo constituye la epoxidación de

alcoholes alílicos mediante la reacción con hidroperóxido de t-butilo (t-BuOOH) en
presencia de Ti(iPrO)4 y de un diester quiral, que puede ser el (R,R)-tartrato de
dietilo (o su enantiómero el (S,S)-tartrato de dietilo). Esta clase de reacciones de
epoxidación fueron descritas por primera vez por el químico norteamericano K. B.
Sharpless en el año 1981. El impacto de esta reacción en la síntesis orgánica ha
sido tan notable que K. B. Sharpless ha sido galardonado con el premio Nóbel de
Química del año 2001.
La epoxidación asimétrica de Sharpless es una de las reacciones orgánicas
más importantes de los últimos 30 años. Esta reacción presenta generalmente una
enantioselectividad de mas del 95 % de exceso enantiomérico (95 % ee). Esta
poderosa reacción puede ser aplicada a la mayoría de los alcoholes vinílicos.
La epoxidación del (E)-2,3-difenil-2-propen-1-ol con el método de

Sharpless, empleando como fuente de quiralidad el (R,R)-tartrato de dietilo,
proporciona una mezcla constituida por un 2% del (2R,3R)-2,3-difeniloxiran-2-
ilmetanol (compuesto I) y de un 98% de su enantiómero, el (2S,3S)-2,3-
difeniloxiran-2-ilmetanol (compuesto II).
105
O H CH2OH
H CH2OH a
H CH2OH + Ph Ph
Ph Ph
Ph Ph O
2% 98%
a = terc-BuOOH, Ti(i-PrO)4, CH2Cl2, (R,R)-tartrato de dietilo
La reacción anterior origina una mezcla de dos epóxidos enantioméricos

pero en proporciones claramente desiguales y por tanto, la mezcla de reacción no
es una mezcla racémica sino una mezcla que tendrá actividad óptica.
Hay que tener presente que la epoxidación de trans-2-buteno (compuesto

ópticamente inactivo) se efectúa con ácido m-cloroperoxibenzoico (compuesto
ópticamente inactivo). Como no hay una fuente de quiralidad la mezcla de
reacción carece, globalmente, de actividad óptica, puesto que se genera una
mezcla racémica.
Por el contrario, la epoxidación del (E)-2,3-difenil-2-propen-1-ol se efectúa

con t-butilhidroperóxido (ópticamente inactivo), con tetraisopropóxido de titanio
(ópticamente inactivo) pero en presencia del (R,R)-tartrato de dietilo, que es un
compuesto ópticamente activo. Este compuesto constituye una fuente de
quiralidad que es capaz de trasmitir su asimetría al producto de reacción.
O Ti(O-iPr)4, TBHP O
R OH Ti(O-iPr)4, TBHP
R OH R OH
L-(+) DET D-(-) DET
CH2Cl2, -10oC CH2Cl2, -10oC
Tamis molecular Tamis molecular
TBHP = terc-butilhidroperoxido O OH
El mecanismo de este tipo de epoxidaciones en bastante complejo, pero se

puede indicar que en el estado de transición participa el (R,R)-tartrato de dietilo.
De este modo, las dos caras del doble enlace quedan diferenciadas.
106
El estado de transición propuesto tiene la fuente de oxigeno (TBHP) y el

sustrato coordinado a un centro de titanio; el ligando del tartrato crea un ambiente
quiral, exponiendo una cara del doble enlace a la oxidación.
Los estados de transición en el ataque a una cara y a otra no son

enantioméricos sino diastereoisoméricos y tienen por tanto diferentes energías. El
proceso se lleva a cabo a baja temperatura de modo que el estado de transición
que implica un menor consumo energético es el que resulta seleccionado por la
reacción. La siguiente figura predice la orientación del epóxido a formarse:
HO CO2Et
D-(-)DET
EtO2C OH
R2
R1
OH
R3
HO CO2Et
L-(+)DET
EtO2C OH
107

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Síntesis orgánica Gustavo A.

3.1. Aspectos generales en la síntesis de aminas.

3.1. Aspectos generales en la síntesis de aminas.

La síntesis de aminas requiere de un capitulo aparte por dos motivos: los

A continuación, se indica la retrosíntesis de N-alquil,N-metilamina que

Los equivalentes sintéticos de los dos sintones que surgen en la

amina 1a amina 2a amina 3a amina 4ria

La reacción de N-alquilación de las aminas con haluros de alquilo se puede

3.1.1. Quimioselectividad debida al impedimento estérico.

Un ejemplo de este tipo de reacciones, donde la quimioselectividad juega

OEt C-N OEt

3.1.2. Quimioselectividad debida al efecto electrónico.

retirada de densidad electrónica provoca una disminución de la nucleofilia del

3.1.3. Quimioselectividad en una reacción intramolecular.

Otra posible ruta sintética es una reducción de la piridina catalizada por

Las reacciones intramoleculares que generan ciclos de cinco o seis

Los anteriores casos son la excepción en la síntesis de aminas, por lo que

3.2. Síntesis de aminas mediante métodos reductivos

3.2.1. Síntesis de aminas por reducción de amidas.

Al contrario que una amina, una amida no es nucleofílica en el átomo de

Por tanto, la reacción de N-acilación no presenta problemas de

El mecanismo por el cual se obtiene aminas a partir de amidas empleando

3.2.2. Síntesis de aminas por reducción de iminas.

mecanismo de reduccion de iminas con NaCNBH4

El doble enlace C=N de las iminas también se puede reducir mediante un

mecanismo de reduccion de iminas con H2

A continuación se indican ejemplos de síntesis de aminas mediante la

Retrosíntesis de una amina secundaria

C-N sin problemas de quimioselectividad. En el caso anterior la amina secundaria

La amina secundaria anterior también se podría haber analizado del

Retrosintesis de una amina secundaria

Según el análisis anterior la síntesis sería:

En el siguiente esquema se reúnen cuatro desconexiones alternativas que

La ruta a seleccionarse dependerá de la disposición y el costo de los reactivos.

3.3. Síntesis de aminas primarias

3.3.1. Mediante reducción de iminas y oximas.

Obtención de aminas primarias a partir de iminas de amoniaco

Las aminas primarias ramificadas también se pueden obtener mediante la

Obtención de aminas primarias por reduccion de oximas

Por otra parte, el método de reducción de amidas, que permite la síntesis

3.3.2. Mediante reducción de nitrilos.

3.3.3. Mediante reducción de azidas.

Síntesis de aminas primarias mediante reduccion de azidas de alquilo

3.4. Síntesis de aminas mediante métodos no reductivos

3.4.1. Síntesis de Gabriel de aminas primarias. Reactivos para el sintón NH2-

Desconexión directa de una amina primaria

El anión amiduro tiene existencia real en forma de sales metálicas, como en

segundo equivalente de haluro de alquilo. Finalmente se hace reaccionar con

3.4.2. Síntesis de aminas primarias mediante la reacción de Ritter.

El mecanismo de la reacción de Ritter se inicia con la protonación del

Mecanismo de la reaccion de Ritter

La amina se obtiene finalmente por hidrólisis de la amida formada en la

amida amina 1aria

Por ejemplo en la síntesis de intermedios fluorados bioactivos (Acc. Chem.

R1 CF2H reflujo R1 CF2H

R1 CF2SO2Ph reflujo R1 CF2SO2Ph

La reacción de Ritter no esta limitada a alcoholes terciarios, igualmente se

NHPI (N-HidroxiPhtalimida) PINO (Phtalimida N-Oxido)

4.1. Reacciones cinéticas vs. reacciones termodinámicas.

4.1. Reacciones cinéticas vs. reacciones termodinámicas.

Por lo tanto estaremos hablando de diferentes selectividades. De hecho es

Este ejemplo es típico de una quimioselectividad termodinámica, en

En muchos textos se habla de producto cinético y termodinámico

0' 30' 150'