Universidad Austral de Chile

Facultad de Ciencias
Escuela de Qumica y Farmacia

PROFESOR PATROCINANTE: Carolina Aguilar R.

INSTITUCIN: Laboratorios Bag S.A.

PROFESOR CO-PATROCINANTE: Alejandro Jerez M.

INSTITUTO: Farmacia
FACULTAD : Ciencias

ESCALAMIENTO FARMACUTICO DE UNA FORMULACIN DE ANTI-JAQUECOSO

POR COMPRESIN DIRECTA PARA SER FABRICADO A NIVEL INDUSTRIAL.

Internado presentado como parte

de los requisitos para optar al
Ttulo de Qumico Farmacutico.

ARMELA DOROTHEA VALENTIN FERNNDEZ

VALDIVIA-CHILE
2013

Universidad Austral de Chile

Facultad de Ciencias
Escuela de Qumica y Farmacia

PROFESOR PATROCINANTE: Carolina Aguilar R.

INSTITUCIN: Laboratorios Bag S.A

PROFESOR CO-PATROCINANTE: Alejandro Jerez M.

INSTITUCIN: Universidad Austral de Chile

ESCALAMIENTO FARMACUTICO DE UNA FORMULACIN DE ANTIJAQUECOSO POR COMPRESIN DIRECTA PARA SER FABRICADO A NIVEL
INDUSTRIAL

Internado presentado como parte de los requisitos

para optar al Ttulo de Qumico Farmacutico

ARMELA DOROTHEA VALENTIN FERNNDEZ

VALDIVIA CHILE
2013

AGRADECIMIETOS
Quisiera agradecer en primer lugar a Laboratorios Bag S.A por permitirme la entrada
a sus instalaciones para realizar este trabajo que personalmente es de gran importancia para
finalizar mi proceso formativo, en especial a su Director Tcnico, Sr. Alfredo Guevara, a la
Sra. Carolina Aguilar, patrocinante de este proyecto y al Sr. Jos Martin, ambos
Farmacuticos del rea de fabricacin, tambin al Sr. Sergio Vargas, farmacutico del rea de
investigacin y desarrollo y en general a todos los operarios de las diferentes reas quienes me
entregaron ayuda, soporte y conocimientos de gran valor.

Quisiera agradecer adems al Sr. Alejandro Jerez, farmacutico docente de la Universidad

Austral de Chile, por su apoyo y comprensin, y a la Universidad por permitirme esta
instancia de estudios y por entregarme los conocimientos aptos para mi desarrollo como
futuro profesional

Muchas gracias a todos quienes confiaron en m, a mis familiares y amigos ya que sin el
apoyo incondicional que me entregaron y las constantes enseanzas, no sera la persona que
soy hoy.

NDICE
Resumen

Summary ...

Introduccin ... 8
I. Comprimidos y caractersticas ..

1. Mezclado

10

2. Tiempo ptimo de Mezclado (TOM)

10

3. Excipientes .

11

4. Propiedades de la mezcla ...

11

4.1 Tamao de Partcula ..

11

4.2 Flujo ... 11

4.3 Granulometra

12

5. Compresin

12

II. Laboratorio Bag Chile .

14

1. Aumento de la capacidad de planta

15

Objetivos ...

18

Materiales y Mtodo .. 19
1. Materiales ...

19

2. Metodologa 21
2.1 Frmula original de investigacin y desarrollo y primer escalamiento (etapa 1)

22

a) Determinacin de tiempos de mezclado para instructivos 1 y 2

24

b) Fabricacin lotes 1 y 2 ..

25

2.2 Etapa de Reformulacin

26

2.3 Determinacin de Tiempo ptimo de Mezclado (TOM) ......

27

2.4 Segundo escalamiento (etapa 2)

30

a) Lote 3 .. 31
b) Lote 4 .. 32
c) Lote 5 .. 33
2.5 Estimacin de la disminucin de costos de fabricacin
Resultados

34
35

1. Frmula original de investigacin y desarrollo y primer escalamiento .....

35

1.1 Determinacin de tiempos de mezclado para instructivos 1 y 2 ...

35

1.2 Pruebas de Flujo lotes 1 y 2 .

36

1.3 Compresin lotes 1 y 2 .

36

1.4 Anlisis de ncleos lotes 1 y 2 .

38

1.5 Etapa de reformulacin .. 38

a) Estudio de flujo con variacin de excipientes

38

b) Prueba de flujo con modificacin del tamao de partcula

39

2. Prueba de TOM ......

38

2.1 Medicin de flujo ..

41

2.2 Granulometra 42
2.3 Compresin ...

43

3. Segundo escalamiento (etapa 2)

44

3.1 Tiempos estimados de fabricacin

44

3.2 Anlisis granulomtricos lotes 3, 4 y 5

44

3.3 Anlisis de flujo lotes 3, 4 y 5 ..

45

3.4 Compresin lotes 3, 4 y 5 .

45

a) Compresin lote 3 con carga manual de la tabletera

45

b) Compresin lotes 3, 4 y 5 con carga neumtica de la tabletera

47

3.5 Anlisis de ncleos lotes 3, 4 y 5 .

48

a) Carga manual (lote 3)

48

i. Uniformidad de contenido . 48
ii. Test de disolucin ..
b) Carga neumtica (lotes 3, 4 y 5) ...

48
49

i. Uniformidad de contenido .

49

ii. Test de disolucin ..

50

4. Anlisis de materias primas utilizadas ... 51

5. Estimacin de disminucin de los costos de fabricacin ..

53

Discusin ...

54

Conclusiones

60

Referencias bibliogrficas .

61

Anexo 1 .

63

RESUMEN
El comprimido es la forma farmacutica ms utilizada en la actualidad para la
administracin de medicamentos a la poblacin. Esta realidad se manifiesta dentro de
Laboratorios BAG S.A debido a la cantidad de comprimidos fabricados al ao. De ah la
importancia de buscar mtodos que generen menores costos en su manufactura sin perjudicar
sus caractersticas tanto fsicas como qumicas.

Una forma de optimizar procesos es pasando mezclas para compresin con va hmeda a
formulaciones de compresin directa.

Este trabajo consisti en tomar una investigacin previa de traspaso de la formulacin de un

anti-jaquecoso desde va hmeda a compresin directa y luego hacer el escalamiento de sta
desde la etapa de investigacin y desarrollo a lotes industriales para incluirla al proceso
productivo de la planta farmacutica.

El escalamiento se llev a cabo utilizando pilotos de 8Kg y 30Kg en el rea de fabricacin de

slidos, comparando pruebas de flujo, controles de proceso y controles oficiales para los
ncleos obtenidos en la misma tabletera (tabletera SEJONG GRC 18S).

El resultado final del escalamiento fue satisfactorio. Se obtuvieron ncleos que cumplen con
los parmetros establecidos para peso, dureza, friabilidad, desintegracin, disolucin y
uniformidad de contenido previamente determinados para el anti-jaquecoso por va hmeda.
Con los resultados obtenidos se espera que el producto cumpla con los requerimientos de
recubrimiento, obteniendo con esto una disminucin de costos en su fabricacin.

SUMMARY
Tablets are nowadays the most used dosage form for drug administration to the
population. This reality is shown inside BAGO laboratories, because of the quantity of tablets
made by year. Thats the reason why it is important to find new ways of producing them at a
less cost, without damaging its physical or chemical characteristics.

One way of optimizing processes is changing wet granulation process to direct compression
formulations.

This research consisted on taking a previous investigation about the anti-migraines

formulation transfer from wet granulation to direct compression and then doing its escalation
from the research and development phase to industrial lots in order to include it to the
pharmaceutical plants productive process.

The escalation was developed using 8Kg and 30Kg pilots in the plants manufacture area,
comparing flow tests, monitoring processes and official controls for the cores obtained in the
same tablet pressing rotative machine (SEJONG GRC 18S Tablet Pressing Rotative
Machine).

The final escalation results were satisfactory. Cores that accomplish with the anti-migraine
formulations wet granulation process previously established parameters of weight, hardness,
friability, disintegration, dissolution and content uniformity were obtained. With the results, it
is expected that the product fulfills the coating requirements, getting a making cost reduction.

INTRODUCCIN
I. Comprimidos y caractersticas

En los ltimos aos, el comprimido ha sido la forma farmacutica ms usada para la

fabricacin de medicamentos (se encuentra entre el 40% al 70% de todas las formas de
dosificacin) (Vila, 1997) y por ser la va ms fcil de administrar al paciente, pas a ser la
forma farmacutica ms vendida en el mundo. Son millones los comprimidos requeridos, y
por ello se hace necesaria la obtencin de granulados o mezclas de flujo adecuadas para su
elaboracin (Werani et al, 2004), adems tienen un costo de fabricacin reducido lo que
disminuye el costo final, pudiendo entregar un producto econmico y de calidad al paciente.

Desde varios puntos de vista, sta forma farmacutica presenta una serie de ventajas frente a
otras, ya que microbiolgicamente es ms estable, es fcil de almacenar y movilizar, se puede
administrar fcilmente una dosis estndar (sin la subjetividad del paciente), es decir, son
fciles de usar. Su manufactura a gran escala y con los controles adecuados da un preparado
elegante y menos costoso, son fciles de manejar, entre otras caractersticas. (Vila, 1997;
Aulton, 2004)

Para facilitar la elaboracin de un comprimido es necesario que el material a comprimir posea

ciertas caractersticas fsicas y mecnicas como libre flujo y lubricacin. Para ello en algunos
casos se debe mejorar las propiedades reolgicas y de flujo del polvo, debido a que pueden
estar en forma deficiente o simplemente no presentarse. Una forma de mejorar las condiciones
reolgicas de un slido pulverulento es por medio de la granulacin, ya que su objetivo es
mejorar las propiedades de flujo para el correcto llenado de las matrices y prevenir la

segregacin de sus componentes. Este granulado debe ser compresible y debe tener
propiedades lubricantes para la eyeccin del comprimido. (Lieberman Lachman, 1980;
Levin, 2006) Otra de las formas de mejorar el flujo es por medio de adicin de excipientes
capaces de compactarse que posean un tamao de partcula adecuado para tener buen flujo
tratando de minimizar la segregacin de sus componentes o por medio de cambios en los
excipientes para modificar la densidad del material, ya que polvos ms densos tendrn mejor
flujo (Vila, 1997).

Para considerar los excipientes a utilizar, ya sea por compresin directa o por otras vas, es
importante considerar la compatibilidad de estos con los activos de la formulacin, es decir,
no es factible la incorporacin de un excipiente si su presencia causa un descenso en la
potencia de uno o ms activos (Moraga, 2009).

La elaboracin de comprimidos puede clasificarse de acuerdo a la manera en que estos son

obtenidos: compresin directa, granulacin va seca, granulacin va hmeda (Aguilar, 2005).

Independiente del mtodo a usar, el comprimido debe tener ciertas caractersticas: debe tener
la dureza adecuada para resistir el roce de los procesos de produccin que siguen a la
compresin, el principio activo del comprimido debe estar biodisponible, deben ser uniformes
en peso y en contenido de principio activo, debe tener elegancia farmacutica y mantener
atributos funcionales como estabilidad y eficacia del principio activo (Lieberman Lachman,
1980).

En el caso de una mezcla directa, los puntos importantes a considerar son los siguientes:

10

1) Mezclado
Es un proceso mecnico en el que las unidades de dos o ms componentes separados
inicialmente establecen un contacto lo ms prximo posible con una unidad de cada uno de
los dems componentes (Aulton, 2004) con el fin de tener uniformidad de dosis de los
principios activos en cada comprimido, de modo de asegurar la eficacia teraputica. (Aguilar,
2005).

Existen tres clasificaciones principales para definir un tipo de mezcla: Positiva, Negativa y
Neutra y, en general, de acuerdo al proceso de mezclado, las mezclas pueden ser perfectas o
aleatorias (Aulton, 2004).

Independiente del grado de mezclado de los componentes, stos pueden ser susceptibles de
ser segregados por las diferencias de flujos presentes en los elementos participantes de la
mezcla, adems del movimiento de las partculas producto del traslado o vibracin del
granulado o mezcla a los contenedores o tolvas (Aulton, 2004).

2) Tiempo ptimo de Mezclado (TOM):

Es el tiempo en donde la mezcla presenta mayor homogeneidad, lo cual se determina
fundamentalmente a travs de dos parmetros estadsticos como la desviacin estndar (DE)
y coeficiente de variacin (CV%). Determinar el TOM permite reducir los costos energticos
involucrados en esta etapa del proceso, as como proteger los componentes mecnicos de los
equipos al ponerlos en movimiento el menor tiempo posible, evitando el desgaste (Aguilar,
2005).

11

3) Excipientes:
Son sustancias que ayudan dando la forma a una determinada forma farmacutica,
junto con sus caractersticas de estabilidad, volumen, peso y velocidad de desintegracin,
entre otros, adems de tener caractersticas funcionales dentro del preparado, como
aglutinante, lubricante, diluyente, etc. Aun as, estos deben ser inertes, es decir, no tener
accin farmacolgica por si solos y no interferir con la funcin de l o los principios activos
de la formulacin. (Lopes, 2000) El excipiente crtico para compresin directa, en este caso es
la Celulosa Microcristalina (Avicel). (Song et al, 2010)

4) Propiedades de la mezcla:
4.1 Tamao de partcula: Las mezclas pulverulentas estn formadas por partculas
slidas con formas y tamaos diversos, utilizados para formar comprimidos y
cpsulas. El tamao de partcula debe ser un factor a controlar para obtener formas
farmacuticas uniformes. (Aulton, 2004; Arias, 2003). Debe ser lo suficientemente
grueso e idealmente esfrico para permitir un flujo adecuado, ya que partculas de
menor tamao y con bordes irregulares tienen mayor superficie de contacto entre
ellas lo que aumenta las fuerzas cohesivas (Aguilar, 2003). Las fuerzas de corto
alcance, como las de Van der Waals, aumentan a medida que disminuye el tamao
de partcula. Estas fuerzas a pesar de tener una semivida corta, mejoran el contacto
entre las partculas generando cohesin (Aulton, 2004).

4.2 Flujo: Este factor reolgico es crtico para la elaboracin de formas farmacuticas
solidas, ya que el flujo libre permite una alimentacin uniforme de las matrices al
momento de la compresin, junto con un llenado reproducible de las mismas,

12

mejorando la uniformidad de los parmetros mecnicos de los comprimidos

obtenidos.

Un flujo desigual puede generar atrapamiento de aire excesivo dentro de la mezcla

lo que generar capping o laminacin de los ncleos al salir de la tabletera o con el
manejo posterior del granel. Este defecto de flujo podra deberse a la tendencia de
la mezcla de tener partculas finas, aumentando la interaccin entre ellas. En
general, los polvos ms densos suelen ser menos cohesivos que los menos densos
(Aulton, 2004).

4.3 Granulometra: Es una prueba de calibracin que consiste en tamizar un polvo o

mezcla, con el propsito de mejorar las condiciones de flujo en funcin de la
distribucin de las partculas en las distintas mallas utilizadas para este propsito.
Para ello se realiza un anlisis granulomtrico en pequea escala (Arias, 2003).
Esto adems permite un anlisis comparativo entre los lotes, para obtener una
prediccin de su comportamiento dentro de las tableteras.

5) Compresin:
Este proceso es responsable de la forma final deseada de los ncleos, realizada por las
mquinas de comprimir o tableteras, que poseen punzones mediante los que se aplica la fuerza
sobre la mezcla, adems de matrices, que son piezas metlicas perforadas que al igual que los
punzones pueden adoptar diferentes formas. El proceso de compresin se da por el
reordenamiento y empaquetamiento de las partculas para formar estructuras menos porosas y
por la deformacin plstica de las partculas junto con fragmentacin que disminuye an ms
la porosidad y aumenta el contacto entre partculas (ver figura 1).

13

deformacin plstica
(a) alimentacin; (b), (c) y (d) pre-compresin; (e) compresin
Figura 1.-

Esquema del proceso de compresin.

Una vez obtenidos los ncleos en la tabletera, se deben realizar controles de proceso para
determinar si cumple con las especificaciones de fabricacin de acuerdo a:

Aspecto: comprimido circular u oblongo, color, biconvexo, con o sin ranura, con o sin
logo, entre otros

Friabilidad: test que mide la fragilidad de los ncleos al ser expuestos al roce
constante.

Dureza: test que mide la fuerza, generalmente en Kilopondios (Kp), que resiste el
ncleo previo a la fractura

Desintegracin: es el test que permite verificar el tiempo de disgregacin de los

comprimidos a temperatura corporal.

Los ncleos deben cumplir adems con las especificaciones de control de calidad como
disolucin y uniformidad de dosis, basadas en la monografa correspondiente a farmacopea
oficial de Estados Unidos (USP).

14

II. Laboratorios Bag Chile.

Este trabajo se realiz en Laboratorio Bag Chile, una industria farmacutica con casa
central en Argentina y que presenta reas de produccin (plantas) y oficinas comerciales
distribuidas en Sudamrica. A nivel nacional, Bag Chile abastece el comercio para cubrir las
necesidades de productos farmacuticos nacionales e internacionales.

El laboratorio posee un gran nmero de productos diferentes, los que varan en dosis y forma
farmacutica, de los cuales se estima que un 81,17% corresponden a productos elaborados
dentro del laboratorio y un 18,83% correspondientes a productos importados bajo la forma de
comprimidos y cpsulas, entre otros.

Los productos fabricados en Bag Chile se pueden desglosar de la siguiente manera: un

15,62% corresponde a productos lquidos (suspensiones, jarabes y soluciones), un 12,93%
correspondiente a cremas y geles (cremas, emulsiones, geles, ungentos, pomadas) y un
71,45% de productos en forma de comprimidos, tal como se muestra en el grfico 1.

Grfico 1.-

Estimacin de la distribucin de fabricacin dentro de la planta.

15

Dentro de la gran variedad de comprimidos producidos, se encuentra un producto antijaquecoso, uno de los productos con mayor venta en el mercado actual con una fabricacin de
37.289.328 de comprimidos presupuestados para venta para el ao 2010. Estos comprimidos
equivalen a 109 lotes industriales de 240 kilos cada uno.

El producto anti-jaquecoso corresponde a un 11,27% de la produccin total de medicamentos

del laboratorio y a un 15,77% (grfico 2) del total de comprimidos elaborados en la planta
(ver grfico 2).

Grfico 2.-

Estimacin de la cantidad de anti-jaquecoso producida en comparacin a la

produccin total de comprimidos dentro de la planta.

1. Aumento de la capacidad de planta:

Laboratorio Bag Chile el ao 2010, cuenta para la elaboracin de todos su productos

slidos, con una capacidad de planta, en un turno (capacidad mxima de produccin para el
ao 2010 en un turno) de 55.000Kg para granulacin, 87.500Kg para compresin y 45.000Kg
para recubrimiento, lo que genera un porcentaje til de capacidad de planta por rea de
148.8%, 90,3% y 126,8 % respectivamente. El rea de granulacin al igual que el rea de

16

recubrimiento se encuentran a mxima capacidad, lo que implic incorporar, desde hace ya

mucho tiempo, turnos de noche para poder satisfacer la necesidad de produccin superior al
100% de capacidad, adems de la ampliacin de las horas de trabajo: horarios de sobre tiempo
y das sbado.

Actualmente el anti-jaquecoso se fabrica por va hmeda, consumiendo una cantidad de 78

horas/hombre distribuidas en 6 operarios, desde que las materias primas son fraccionadas
hasta que el producto est listo para ser envasado.

La elaboracin de un lote de anti-jaquecoso requiere 23,5 horas para granulacin; 19,0 para
compresin y 35,5 para recubrimiento; en total 78 horas con 6 operarios. Al llevar a cabo el
cambio de granulacin va hmeda a compresin directa, se reducira el tiempo de fabricacin
a un tiempo aproximado de 43,5 horas por lote con 4 operarios, implicando un gran ahorro en
costos de operarios y maquinaria, generando con esto, un aumento en la capacidad de planta
y dejando libre para granulacin va hmeda la misma cantidad en lotes y kilos que tena el
anti-jaquecoso adems de 2 operarios disponibles.

Basndose en las ventajas del mtodo de compresin directa, por esta va es posible pensar
entonces en el desarrollo y escalamiento de formulaciones para ser implementadas dentro de
una planta farmacutica.

El escalamiento farmacutico es un proceso generalmente definido como un incremento del

tamao de un lote (Levin, 2006). En el proceso de mezclado, se trata principalmente del

17

aumento de las dimensiones del tamao de un piloto al tamao utilizado en planta, haciendo
pequeas variaciones, dependiendo de cmo se comporte la mezcla (Levin, 2006), para tener
finalmente un producto de la calidad esperada, es decir, dosis correcta, elegancia,
homogeneidad de peso y tamao, reproducible, inofensivo y con resistencia mecnica
(Aulton, 2004). No podemos esperar que el proceso a pequea escala sea exactamente igual
que a gran escala, pueden variar los tiempos, velocidades, cohesividad, por lo que deben
hacerse modificaciones en el proceso para poder determinar la va ms adecuada para el
escalamiento (Levin, 2006).

De aqu la importancia para intentar implementar en planta el cambio en el mtodo de

fabricacin, de granulacin por va hmeda a compresin directa. Para ello es necesario el
escalamiento de una formulacin realizada en el departamento de investigacin y desarrollo
para ser implementada en planta y solucionar posibles problemas propios del escalamiento a
maquinaria de mayor capacidad.

18

OBJETIVOS
Objetivo General:

Realizar el escalamiento de una formulacin piloto de un anti-jaquecoso emanada del

departamento de investigacin y desarrollo para ser traspasado a planta de fabricacin.

Objetivos Especficos:

1. Obtener una mezcla para compresin directa, que cumpla con uniformidad de
contenido y flujo adecuado para tableteras de alta velocidad.

2. Obtener ncleos que cumplan con uniformidad de dosis, disolucin, y parmetros

como peso, dureza y friabilidad para que resistan el estrs generado en las pailas de
recubrimiento.

3. Contribuir para que el laboratorio reduzca los costos de produccin actuales del antijaquecoso.

19

MATERIALES Y MTODO
1. Materiales:
Equipamiento:

Mezclador V capacidad mx. 4 Kg (I&D)

Mezclador V capacidad mx. 30 Kg (Planta)

Analizador de polvos Pharma Test (boquillas 10 y 15mm)

Tamices manuales

Tamiz oscilante Frewwit malla N 12 y 16

Equipo de granulometra Restch AS200 con tamices N 18, 25, 35, 45, 60, 120

Tableteras: MANESTY B3B (16 punzones) y SEJONG GCR 18S (18 punzones)

Friabilmetro Pharma Test

Desintegrador Erweka ZT-502

Durmetro Pharma Test PTB311

Balanza semianaltica Sartorius

HPLC Elite La Chrom L2300

HPLC Agilent 1100 series

Columna Merck Lichrospher RP select B C8 12,5cm

(Fase estacionaria: Octylsilano)

Detector UV

20

Materias
Primas:

Cafena Anhidra (proveedor: BASF; potencia promedio: 100,3%)

Metamizol Sdico DC90% (proveedor: GRANULES INDIA LIMITED;

potencia promedio: 84,6%)

Ergotamina Tartrato (proveedor: IVAX, POLY; potencia promedio: 96,2%)

Celulosa Microcristalina (Avicel) PH 101 y 200 (proveedor: PORLAND)

Almidn Glicolato Sdico (proveedor: BAG ARGENTINA)

Aerosil (proveedor: SILISA)

Solucin de Ergotamina Tartrato 0,005mg/mL

Solucin de Metamizol Sdico 0,12mg/mL

Solucin de Cafena Anhidra 0,04mg/mL

Fase mvil: metanol : buffer fosfato pH3 (50:50) (Ergotamina Tartrato)

Fase mvil: metanol : buffer fosfato pH2 (27:75) (Metamizol Sdico

cafena anhidra)

21

2. Metodologa:

Para llevar a cabo este escalamiento y verificar los resultados obtenidos en cada paso,
se deben realizar diferentes pruebas a los lotes fabricados con el fin de asegurar el buen
desarrollo del producto. Estas pruebas se realizan bajo idnticas condiciones para todos los
lotes y se describen a continuacin:

Prueba de flujo:
Las condiciones de la prueba fueron: 200g de mezcla, con velocidad de aspa de 25rpm
utilizando una boquilla de 10mm en equipo analizador de polvo Pharma Test.

Friabilidad:
Las condiciones del test fueron: 100 vueltas en 4 min (25rpm), utilizando
Friabilmetro Pharma Test.

Valoracin y Uniformidad de contenido:

Las condiciones de anlisis con HPLC fueron volumen de inyeccin: 100 L
(Ergotamina Tartrato) y 20 L (Metamizol Sdico y cafena anhidra), temperatura ambiente y
flujo de 1,5mL/min., con una longitud de onda de 318nm para deteccin de Ergotamina
Tartrato y 254nm para deteccin de Metamizol Sdico y cafena anhidra.

Las fases mviles varan de acuerdo a la determinacin realizada, utilizando para ello
metanol : buffer fosfato pH3 (50:50) para deteccin de Ergotamina Tartrato y metanol : buffer
fosfato pH2 (27:75) para deteccin de Metamizol Sdico y cafena anhidra

22

Test de disolucin:
Las condiciones del test fueron:
Medio: cido tartrico (1 en 100), volumen: 900mL, aparato USP 2 / paletas, velocidad:
75rpm, temperatura: 37C 0,5C, tiempo: 30 minutos, volumen de inyeccin para
determinacin de Ergotamina Tartrato: 400 L, volumen de inyeccin para determinacin de
Metamizol Sdico y Cafena Anhidra: 20 L, con condiciones del equipo HPLC mencionadas
previamente.

2.1 Frmula original de investigacin y desarrollo y primer escalamiento (etapa 1)

Para lograr el objetivo del estudio, se utiliz como base una formulacin de antijaquecoso obtenida del departamento de investigacin y desarrollo, con el fin de poder
implementarla a nivel de fabricacin industrial, la cual se muestra en la tabla 1.

Tabla 1.-

Formulacin inicial (Moraga, 2009)

Materias Primas

Porcentaje (%)

Metamizol Sdico DC 90%

47,6125

Cafena Anhidra

14,2875

Ergotamina Tartrato
Celulosa Microcristalina (Avicel) PH101
Otros Excipientes

0,1500
33,4500
4,5000

La fabricacin (figura 2) se inicia con el tamizado y a continuacin el proceso de

mezclado que consta de una pre-mezcla y de una mezcla, con el fin de uniformar el contenido
de Ergotamina, ya que este es el frmaco que se presenta en menor proporcin.

23

Figura 2.-

Diagrama general de proceso de fabricacin para formulacin del

Departamento de investigacin y desarrollo (lote de 1,5Kg) (Moraga, 2009)

Los primeros lotes pilotos fueron diseados, bajo el mismo patrn de proporcin propuesto
anteriormente, siendo esta vez para 8,0Kg, utilizando un mezclador en V con capacidad
mxima de 30Kg, denominado etapa 1

24

a) Determinacin de tiempos de mezclado para instructivos 1 y 2

Para poner en marcha la primera etapa del escalamiento, se verificaron las velocidades
de giro por minuto (rpm) de ambos mezcladores tipo V a utilizar, siendo stas:

Mezclador de desarrollo:

21rpm

(cap. Max: 04,0Kg)

Mezclador de planta:

28rpm

(cap. Max: 30,0Kg)

Se determin que el pre-mezclando por 3 minutos y el mezclando por 17 minutos en el

mezclador en V del departamento de desarrollo fue equivalente a cierta cantidad de vueltas;
entonces conociendo la velocidad de giro del mezclador de planta, se puedo determinar el
tiempo a utilizar con el mezclador de 30 kilos, y que es equivalente al nmero de vueltas que
realiza el mezclador de desarrollo para obtener igual nivel de mezclado.

Con esta informacin se determinaron los tiempos de mezclado para los 2 instructivos a
realizar, lo que permiti conocer si el proceso es factible de escalamiento por medio del
tiempo de mezclado original o por el tiempo que resulta de igualar el nmero de vueltas para
ambos mezcladores.

Se estableci entonces, que los tiempos de pre-mezclado y mezclado para ambos instructivos
fueron de:
Lote 1: pre-mezcla: 3 minutos; mezcla: 17 minutos.
Lote 2: pre-mezcla: 2 minutos 15 segundos; mezcla: 12 minutos 45 segundos.

25

b) Fabricacin lotes 1 y 2

Luego se procedi a la fabricacin de los lotes 1 y 2. De la mezcla total, se separ

aproximadamente 500g para llevar a cabo pruebas de flujo. La mezcla restante se comprimi
en la Tabletera SEJONG GRC 18S de alta velocidad (51840 comprimidos/hora), proceso que
finalmente termin en tabletera MANESTY B3B de investigacin y desarrollo (30720
comprimidos/hora) de menor velocidad debido a que la mezcla no presenta la fluidez
necesaria para una tabletera de alta velocidad.

Se realizaron controles de proceso (peso, dureza, friabilidad y desintegracin) a los ncleos

obtenidos en ambos lotes de compresin y anlisis de uniformidad de contenido a los ncleos.

Frmula 1.- Clculo de friabilidad

Donde (1) y (2) se obtienen por el dato de peso de 20 ncleos antes y despus de la
prueba (USP 32)

El anlisis de uniformidad de contenido permite determinar si los ncleos obtenidos del

instructivo de lote 1 y 2 cumplen con los parmetros indicados en la USP 32.

Segn la farmacopea oficial britnica (BP) del ao 2008, la desviacin de peso aceptable para
comprimidos de peso mayor a 250mg es de un 5%, lo que da una desviacin mxima de
35mg para un comprimido de 700mg (665mg 735mg). Idealmente para trabajar siempre
dentro de estos parmetros se ajusta a 3% de variacin de peso, dando un rango de 21mg

26

(679mg 721mg). Estos rangos pueden variar de acuerdo al comportamiento del producto,
pudiendo establecerse rangos diferentes.

2.2 Etapa de reformulacin:

De la prueba de flujo realizada y los resultados obtenidos, se decidi hacer una

reformulacin para mejorar este parmetro, en primera instancia aadiendo algunos otros
agentes deslizantes y en segunda instancia aumentando el tamao de partcula de la mezcla y
realizando nuevas pruebas de flujo variando las cantidades de Avicel PH 101 (50 m) y PH
200 (180 m). Esta variacin del tamao de partcula se debe a que, en general, partculas de
mayor tamao tienen menor cohesin (Aulton, 2004). Para corroborar las nuevas
proporciones de Avicel PH101 y PH200 se realizaron varias pruebas con mezclas de 200g
cada una con diferentes proporciones de ambos, sin variar la cantidad total de esta materia
prima dentro de la composicin total de la frmula, sustituyendo todos los activos por lactosa.

Prueba (1)
100% Avicel PH200
0%
Avicel PH101

Prueba (2)
50% Avicel PH200
50% Avicel PH101

Prueba (3)
10% Avicel PH200
90% Avicel PH101

Prueba (4)
90% Avicel PH200
10% Avicel PH101

Se comprimieron las mezclas 1 y 4 en tabletera MANESTY B3B de investigacin y

desarrollo para verificar si esas proporciones son compatibles con los parmetros de control
de calidad requeridos para los ncleos obtenidos, realizando pruebas de peso, dureza,
friabilidad y desintegracin.

27

Se estableci entonces la nueva formulacin para la mezcla, de acuerdo a la siguiente tabla:

Tabla 2.-

Nueva frmula patrn.

Materias Primas

Porcentaje (%)

Metamizol Sdico DC 90%

47.6125

Cafena Anhidra

14.2875

Ergotamina Tartrato

0.1500

Celulosa Microcristalina PH101

3.3450

Celulosa Microcristalina PH200 (F1)

11.0467

Celulosa Microcristalina PH200 (F2)

19.0583

Otros Excipientes

4.5000

2.3 Determinacin de Tiempo ptimo de Mezclado (TOM)

Al modificar la proporcin total de slidos finos y gruesos, es necesario realizar un

piloto a pequea escala con esta formulacin para determinar si se ve modificado el tiempo
ptimo de mezclado planteado inicialmente.

El piloto se formul con las proporciones de Avicel presentes en la prueba 4 (90% PH200 y
10% PH101), agregando todo el Avicel PH101 a la pre-mezcla (fraccin F 1) junto a una
fraccin del PH200 (fraccin F1), y la fraccin 2 (F 2) de PH200 en la mezcla.

28

Como la proporcin de slidos y finos fue modificada levemente en la etapa de pre-mezcla, se

mantiene constante el tiempo de giro del mezclador, luego se incorpora la fraccin 2 de
Avicel PH200 junto con Metamizol Sdico DC 90% y se mezcla por un total de 30 minutos a
21rpm, deteniendo el mezclador a intervalos de 5 minutos para tomar muestras de las
diferentes zonas del equipo (zona de carga izquierda, derecha y zona de descarga, de acuerdo
a la figura 3). La cantidad de muestra tomada debe ser lo suficientemente grande para hacer
un anlisis y guardar una contramuestra (peso aproximado de 2 comprimidos) por lo que por
cada muestra se extrajeron aproximadamente 2 gramos.

Las muestras extradas del mezclador fueron enviadas a anlisis para valoracin de
Ergotamina, por medio del mtodo HPLC, lo que permiti determinar el tiempo al que el
coeficiente de variacin es ms bajo (TOM).

Tabla 3.-

Datos a considerar para evaluacin prueba TOM

Tiempo
5 min
10 min
15 min
20 min
25 min
30 min

Izquierda

Derecha

Descarga

Promedio

CV%

29

Derecha

Izquierda

Descarga

Figura 3.-

Esquema ejemplo de zonas de muestreo para mezclador tipo V (2 zonas de

carga ms una zona de descarga)

Se analiz el flujo de la mezcla obtenida de la prueba de TOM para verificar si el cambio de

la formulacin fue consistente con el aumento de flujo de la mezcla, generando datos acordes
al aumento de tamao de partcula planificado.

El coeficiente de variacin o CV% se determina de acuerdo a la siguiente frmula:

Frmula 2.-

Clculo para coeficiente de variacin.

En donde la desviacin estndar y el promedio se calculan en base a las tres muestras

obtenidas para cada tiempo. A menor CV%, mayor homogeneidad en los valores de la
variable, lo que se traduce en un mayor nivel de mezclado.

30

Se realiz una granulometra a la mezcla para obtener un perfil de la distribucin del tamao
de partcula en la mezcla y comparar esta tendencia con los lotes que se fabricaron
posteriormente.
La muestra de 1,5Kg con la que se realiz la prueba de TOM se utiliz para verificar el ajuste
de peso, dureza, friabilidad y desintegracin comprimindola en tabletera de alta velocidad
SEJONG.

2.4 Segundo escalamiento (etapa 2)

Se elaboraron nuevos instructivos de fabricacin para 3 lotes de 30Kg (lotes 3, 4 y 5),

considerando la nueva frmula patrn como base y con tiempos de mezclado establecidos en
la prueba de clculo de TOM.

Con estos lotes se obtuvo una leve aproximacin en cuanto a los tiempos de fabricacin de un
lote industrial de 240Kg. Para la elaboracin de los lotes se sigui el mismo proceso patrn: la
fraccin 1 (F1) es tamizada (N 28) y luego cargada al mezclador de 30Kg, y pre-mezclado
por 3 minutos, luego se aade la fraccin 2 (F2) tamizada (N 16) y se realiza la mezcla final
por 15 minutos, para luego descargar el total en una bolsa de polietileno dentro de un
contenedor metlico rotulado con el nmero de lote y el nombre del producto.

En el laboratorio de control de calidad, los controles realizados a los ncleos obtenidos,

fueron: test de uniformidad de contenido de los activos y test de disolucin.

31

a) Lote 3

Una vez fabricado, se realiz granulometra de la mezcla para observar su tendencia de

distribucin de tamao de partcula y se hizo prueba de flujo con analizador de polvos Pharma
Test.
La compresin del lote se realiza en 2 fases:

Fase1: compresin con carga manual en donde el operario carga la tolva de la tabletera
con una porcin reducida de la mezcla total para obtener ncleos que son enviados a
anlisis de uniformidad de contenido y test de disolucin. El proceso de compresin
manual se realiz variando algunos factores durante el proceso para poder obtener peso
uniforme en los ncleos. Se inici la compresin a una velocidad de corona de 52 rpm y
velocidad de carro de alimentacin a 60rpm. Se pas en forma manual una pequea
porcin del granulado por malla N 28 (cantidad de hilos por pulgada lineal del tamiz) para
observar si la diferencia de tamao de partcula del Metamizol utilizado, con el resto de los
slidos pulverulentos de la formulacin, era el factor causante de las variaciones en el peso
observadas. En tercera instancia se descarg de la tabletera la mezcla modificada y se
carg nuevamente en forma manual, esta vez ajustando la velocidad del carro de
alimentacin a 11rpm para disminuir as la agitacin del granulado al momento de llenar
las matrices, manteniendo la velocidad de la corona a 52rpm (parmetro estndar de
velocidad de compresin para un lote original de anti-jaquecoso). Se obtuvo as una
porcin pequea de ncleos que fueron enviados a anlisis.

Fase 2: una vez obtenidos los anlisis, se comprimi el material restante del lote 3,
esta vez utilizando carga neumtica (por aspiracin), manteniendo constantes los ajustes de

32

velocidad de la tabletera obtenidos en la Fase 1. De los ncleos obtenidos en esta fase, se

envi una pequea porcin a anlisis para determinar uniformidad de contenido y
disolucin.

En ambas fases de compresin se tom muestras para controlar los parmetros de peso,
dureza, friabilidad y desintegracin durante el proceso.

Segn la BP 2008, la desviacin mxima de peso de los comprimidos debe ser del 5%, es
decir, de un peso promedio de 700mg, la desviacin mxima puede ir desde 735mg a 665mg.

b) Lote 4

En la fabricacin de este lote, se procedi a tamizar y mezclar las materias primas de

la misma manera como est descrito para el lote 3, variando solamente el tiempo de mezclado,
ste fue aumentado en 2 minutos para observar la variacin de la desviacin estndar relativa
(RSD%) de Ergotamina en los anlisis de uniformidad de contenido. Se separ una fraccin
pequea para realizar anlisis granulomtrico y pruebas de flujo de la mezcla previo a la
compresin del lote.

La compresin del lote 4 se llev a cabo en tabletera SEJONG, con una velocidad de corona
de 52rpm y una velocidad del sistema de llenado de matrices a 11rpm empleando el sistema
de carga neumtica para el llenado de la tolva. Durante la compresin del lote se tomaron
constantemente muestras de los ncleos para llevar a cabo controles de proceso.

33

Se envi una muestra de los ncleos a anlisis para determinar uniformidad de contenido y
test de disolucin.

c) Lote 5

Para su fabricacin se realiz el mismo proceso previo descrito para el lote 4.

De la mezcla obtenida al igual que en lotes anteriores se separ una porcin de la mezcla final
para anlisis de granulometra y flujo.

Se realiz compresin del lote en tabletera SEJONG utilizando los mismos parmetros
establecidos previamente, variando durante el proceso la velocidad de la corona a 42 rpm y
luego a 39 rpm para obtener un peso estable en los ncleos, manteniendo la velocidad del
sistema de alimentacin de matrices a 11 rpm.

Desde el inicio de la compresin se tomaron muestras de los ncleos obtenidos para realizar
controles de proceso lo que permiti ajustar los parmetros de compresin de la tabletera.

Se tom una muestra representativa de los ncleos para enviarlos a anlisis de uniformidad de
contenido y test de disolucin.

Una vez finalizada la fase de fabricacin y compresin de los lotes 3, 4 y 5, se realiz un

anlisis comparativo de las materias primas utilizadas en cada lote, con el fin de observar las
variaciones entre los lotes fabricados.

34

2.5

Estimacin de la disminucin de costos de fabricacin

Durante la fabricacin de un lote estndar original del producto anti-jaquecoso en

comparacin a la estimacin de un lote estndar del mismo producto fabricado por
compresin directa, se puede obtener una aproximacin del ahorro tanto en horas/mquina
como en horas/hombre, considerando un valor de 4.000 pesos/hora el valor de un operario y
un valor de 70pesos/KW para el consumo de las mquinas.
sta estimacin de la disminucin de costos pretende bajar el costo de fabricacin al hacer el
proceso en menos tiempo permitiendo as aumentar la capacidad de planta del rea de
granulacin por va hmeda.

35

RESULTADOS

A continuacin se exponen los resultados tabulados obtenidos del proceso de

fabricacin en orden lineal desde los lotes 1 al 5, tanto de elaboracin de instructivos y
tiempos de mezclado, como controles de proceso efectuados, adems de pruebas
granulomtricas, de flujo y anlisis de control de calidad de los productos obtenidos.

1. Frmula original de investigacin y desarrollo y primer escalamiento (etapa 1)

1.1 Determinacin de tiempos de mezclado para instructivos 1 y 2

sta determinacin se utiliza para la elaboracin de los instructivos de los lotes 1 y 2

en base a la velocidad de giro de ambos equipos, para equiparar el grado de mezclado de los
mezcladores.

Instructivo 1 (lote 1)

Instructivo 2 (lote 2)

(Pre Mezcla)

(Pre Mezcla)

(Mezcla)

(Mezcla)

Sabiendo que el mezclador pequeo gira a una velocidad de 21 vueltas en un minuto,

en los 3 minutos de pre-mezclado habr dado un total de 63 vueltas, misma situacin que se
utiliza para el clculo del nmero de vueltas de la mezcla. Para obtener el tiempo de mezclado

36

en el mezclador de planta se utiliza el nmero de vueltas totales que ste debe dar (63 vueltas
en pre-mezcla) para obtener el tiempo necesario en que esto ocurra, es por ello que si ste gira
a una velocidad de 28 vueltas en un minuto, se debe calcular el tiempo que tarda en dar las 63
vueltas de pre-mezcla, situacin que se repite para la etapa de mezclado. Los tiempos de
mezclado fueron entonces 3 minutos de pre-mezcla y 17 minutos de mezcla para el instructivo
1, y 2 minutos 15 segundos de pre-mezcla y 12 minutos 45 segundos de mezcla para el
instructivo 2, dejando constante el procedimiento restante para cada lote.

1.2 Pruebas de flujo lote 1 y 2

Tabla 4.-

Resultado de pruebas de flujo para lotes 1 y 2 en analizador de polvo Pharma

Test.

Lote 1

Lote 2

Flujo 38,0s/100g

Flujo 31,8s/100g

Observacin: flujo disparejo

Observacin: flujo disparejo

No cumplen con flujo adecuado

1.3 Compresin lotes 1 y 2

La compresin del lote 1 se inicio en tabletera SEJONG GRC 18S. Dado que no fue
posible el ajuste de peso de los ncleos obtenidos, se decidi terminar el proceso de
compresin

en

una

tabletera

(MANESTY

B3B)

de

menor

velocidad

(30.720

comprimidos/hora), obteniendo ncleos con peso estable dentro de parmetros, a los que se le
realizaron control en proceso. Los resultados fueron:

37

Tabla 5.-

Resultado de control de proceso de lotes 1 y 2

Lote 1
N

Especificacin
16

----

0,7066

0,7000

Dureza (Kp)

8,0*

8 12**

Friabilidad (%)

0,14

<1,0%

Peso (g)

Desintegracin (6cp)

5min 10min (37C)

*Dureza medida en Durmetro Pharma Test PTB311.

**Rango de dureza establecido para equipo ERWEKA
MULTICHECK.

Lote 2
N

Especificacin
16

----

0,7077

0,7000

Dureza (Kp)

8,3*

8 12**

Friabilidad (%)

0,13

<1,0%

6min

10min (37C)

Peso (g)

Desintegracin (6cp)

38

1.4 Anlisis de ncleos lotes 1 y 2

Tabla 6.-

Resultado de anlisis de uniformidad de contenido de Ergotamina de ncleos

de lotes 1 y 2

Uniformidad de contenido de Ergotamina:

Ncleos Mtodo

Promedio Mnimo - Mximo - RSD%

Lote 1

Tiempo

97,40%

94,38%

- 99,05%

- 1,51%

Lote 2

N vueltas 97,25%

94,52%

- 98,64%

- 1,29%

1.5 Etapa de reformulacin

a) Estudio de flujo con variacin de excipientes
Tabla 7.-

Estudio de flujo con distintos excipientes

Lote 1-2 + 0,5% Aerosil
Flujo 31,8s/100g
Observacin:
en
esta
proporcin, no mejora el
flujo.
Lote 1-2 + 1,0% Talco

Lote 1-2 + 1,0% Aerosil

Flujo 40,0s/100g
Observacin:
el flujo
empeora ya que la mezcla se
hace muy poco densa por el
aumento de volumen
Lote 1-2 + 2,0% Talco

Flujo 28,4s/100g

Flujo 27,4s/100g

Observacin: los 200g de

Observacin: se comporta de
mezcla pasan a travs de la
igual manera que con 1.0%
boquilla. Flujo disparejo.
de Talco.
Lote 1-2 + 2,0% Talco + 1,0% Estearato de Magnesio
Flujo 25,7s/100g
Observacin: no mejora el flujo. Para utilizar estos
excipientes se debe hacer nuevas pruebas para asegurar
compatibilidad.

39

Se decidi, dado el mal flujo de la mezcla inicial, aadir a modo de prueba algunas
materias primas como Talco, estearato de magnesio y Aerosil para ver de qu manera esto
mejoraba el flujo de la mezcla.
b) Pruebas de flujo con modificacin de tamao de partcula

Tabla 8.-

Estudio de flujo con diferentes tamao de partcula.

Prueba (1)

Prueba (2)

100% Avicel PH200

50%

Avicel PH200

0%

50%

Avicel PH101

Avicel PH101

flujo: 40.6s/100g

flujo: 32.0s/100g

Prueba (3)

Prueba (4)

10%

Avicel PH200

90%

Avicel PH200

90%

Avicel PH101

10%

Avicel PH101

flujo: 29.8s/100g

flujo: 32.8s/100g

En esta prueba, adems de sustituir los activos por lactosa, como se indica en la tabla
8, se trabaj con distintas proporciones de Avicel 101 y 200 para ver como se modific el
flujo al cambiar el tamao de partcula.

Compresin pruebas (1) y (4)

De la compresin de las pruebas 1 y 4 se obtienen comprimidos con pequeas

variaciones de peso, dentro del rango establecido en el instructivo, por lo que se hace control
de proceso obtenindose los siguientes datos promedio:

40

Tabla 9.-

Control de proceso de compresin de prueba (1)

Especificacin
N
Peso (g)

20

20

0,7134

0,7000

10,3*

8 12**

0,16

<1,0%

Dureza (Kp)
Friabilidad (%)

Tabla 10.-

Control de proceso de compresin de prueba (4)

Especificacin
N

20

20

0,7052

0,7000

Dureza (Kp)

9,9*

8 12**

Friabilidad (%)

0,16

<1,0%

Peso (g)

Se decidi entonces optar por la prueba (4) para la reformulacin debido a que de las 2
pruebas que fueron comprimidas, la nmero (4) es la que presenta mejor flujo. Se obtuvo as
la nueva frmula patrn indicada en Tabla 2.-

2. Prueba de TOM

Al ser analizadas las muestras, que utilizaron el principio activo Ergotamina como
trazador, se desprendi que a medida que el mezclado progresaba en el tiempo, se tiene en
forma cclica procesos de mezclado y desmezclado, en donde el menor tiempo en que se
obtiene un coeficiente de variacin ms bajo, equivalente a una mezcla ms homognea, es a

41

los 15 minutos, definiendo ste como el tiempo lmite de mezclado de los pilotos fabricados
posteriormente.

Tabla 11.-

Determinacin de TOM por medio del coeficiente de variacin (CV%)

Tiempo

Izquierda

Derecha

Descarga

Promedio DE

CV%

5 min

94,94%

77,16%

92,57%

88,22% 9,65%

10,94%

10 min

82,26%

80,18%

90,82%

84,42% 5,64%

6,68%

15 min

80,19%

82,34%

83,97%

82,17% 1,90%

2,31%

20 min

76,42%

76,04%

84,48%

78,98% 4,77%

6,04%

25 min

79,23%

80,19%

75,52%

78,32% 2,47%

3,15%

30 min

79,81%

86,51%

81,61%

86,64% 3,47%

4,20%

2.1 Medicin de flujo de prueba de TOM

La prueba se realiz en analizador de polvo Pharma Test. El resultado fue un flujo de

16.7s/100g

42

2.2 Granulometra de la prueba de TOM

Se realiz la granulometra con fines comparativos entre lotes.

Tabla 12.-

Granulometra realizada a prueba de TOM

Mesh
N

Apertura
Peso (g)
(m)

18
25
35
45
60
120
Plato

1000
710
500
355
250
125
Fondo

3,84
11,22
9,00
9,44
14,72
23,72
28,15
100,09

Segn USP 32 volumen 1 en espaol, la clasificacin del tamao de partcula de acuerdo al

tamizado analtico es la siguiente:

Tabla 13.-

Clasificacin de tamao de partcula segn USP32

Clasificacin del Polvo

d50 Abertura de tamiz (m)

Muy grueso

>1000

Grueso

355 1000

Moderadamente fino

180 355

Fino

125 180

Muy fino

90 125

43

2.4 Compresin de la prueba de TOM

En la compresin se observ que la mezcla dentro de las tolvas flua libremente,

arrojando los siguientes datos en el control de proceso:

Tabla 14.-

Control de proceso de compresin de prueba de TOM

Especificacin
N

20

20

0.6980

0.7000

Dureza (Kp)

6.3*

8 12**

Friabilidad (%)

0,17

<1,0%

Peso (g)

Se observ que cumpli con los parmetros establecidos para control en proceso y flujo
adecuado.

44

3. Segundo Escalamiento (etapa 2)

Lotes de 30Kg

3.1 Tiempos estimados de Fabricacin

Tabla 15.-

Determinacin de tiempo de fabricacin para lotes de 30Kg.

Operacin
Tamizado de fraccin 1
Carga de fraccin 1
Pre-mezcla
Tamizado de fraccin 2
Carga de fraccin 2
Mezcla
Descarga
TOTAL

Lote 3

Tiempo

Lote 4

Tiempo

12 min
1 min
3 min
5 min
2 min
15 min
3 min
41 min

Lote 5

Tiempo

6 min
1 min
3 min
4 min
1 min
17 min
3 min
35 min

5 min
1 min
3 min
5 min
1 min
17 min
3 min
35 min

Tiempo promedio: 37 minutos

3.2 Anlisis Granulomtrico

Tabla 16.-

Granulometra comparativa de lotes estudiados.

Prueba TOM

Mesh Apertura Peso

N
(m)
(g)
18
25
35
45
60
120
Plato

1000
710
500
355
250
125
Fondo

3,84
11,22
9
9,44
14,72
23,72
28,15
100,09

Lote 3

Cantidad
Peso
Retenida
(g)
(%)
3,84%
11,21%
8,99%
9,43%
14,71%
23,70%
28,12%
100,00%

0,84
11,44
10,14
9,44
13,61
24,42
30,26
100,15

Lote 4

Lote 5

Cantidad
Cantidad
Cantidad
Peso
Peso
Retenida
Retenida
Retenida CV%
(g)
(g)
(%)
(%)
(%)
0,84%
0,20%
0,34% 131,20%
0,2
0,34
11,42%
8,66%
9,64% 12,85%
8,68
9,71
10,12%
9,92%
10,54%
9,94
10,62
6,62%
9,43%
9,29%
9,96%
9,31
10,03
3,10%
13,59%
13,22%
14,97%
13,25
15,08
6,01%
24,38%
25,31%
24,46%
25,36
24,64
2,70%
30,21%
33,40%
30,10%
33,47
30,32
7,17%
100,00% 100,21 100,00% 100,74 100,00%
---

45

3.3 Anlisis de flujo de lotes 3, 4 y 5

Tabla 17.-

Medicin de flujo de los lotes estudiados

TOM

Lote 3

Lote 4

Lote 5

16,7s/100g
(6g/s)

42,2s/100g
(2,4g/s)

43,4s/100g
(2,3g/s)

39,6s/100g
(2,5g/s)

Se utiliz como parmetro de referencia el flujo obtenido en la prueba de TOM ya que

sta posee un flujo ideal para tabletera de alta velocidad, a pesar de que los lotes 3, 4 y 5
poseen un flujo por sobre 35,0s/100g

3.4 Compresin lotes 3, 4 y 5

a) Compresin lote 3 con carga manual de la tabletera

Tabla 18.-

Compresin carga manual lote 3 con mezcla inicial

Mezcla Inicial

N
Peso (g)
Dureza (Kp)
Friabilidad
Desintegracin

Especificacin
20
0,7
8-12**
< 1%
< 10min

Lote 3
Carga manual
Muestra
20
0,697
8,3*
0,11%
4min

Dado que los comprimidos presentaban grandes variaciones de peso durante la

compresin, se decidi observar si el tamao de partcula de la mezcla era lo que generaba la

46

variacin de peso, por lo que una fraccin pequea se pas por tamiz #28 generando el
siguiente resultado:

Tabla 19.-

Compresin lote 3 con mezcla tamizada por malla #28

Mezcla tamiz #28

N
Peso (g)
Dureza (Kp)
Friabilidad
Desintegracin

Especificacin
20
0,7
8-12**
< 1%
< 10min

Lote 3
Carga manual
Muestra
20
0,6911
7,6*
0,11%
---

Se descart la compresin de la mezcla tamizada ya que no favoreci al ajuste de peso de los

comprimidos, por lo que se elimin el granulado de la tabletera y se carg manualmente con
granulado sin modificaciones.

Tabla 20.-

Compresin lote 3 con ajuste de velocidad del carro alimentador.

Vel. Alimentador 11rpm

N
Peso (g)
Dureza (Kp)
Friabilidad
Desintegracin

Especificacin
20
0,7
8-12**
< 1%
< 10min

Lote 3
Carga manual
Muestra
20
0,6974
8,4*
0,11%
5min

47

Se observ que al bajar la velocidad del alimentador, la menor agitacin de la mezcla permite
el correcto llenado de las matrices y ajuste de peso para el producto. Los ncleos estn dentro
de los parmetros estndar, estableciendo este parmetro para los lotes posteriores.

b) Compresin lotes 3, 4 y 5 con carga neumtica de la tabletera.

Tabla 21.-

Resultado comparativo de controles en proceso en la etapa de compresin de

los lotes estudiados.
Lote 3
Carga Manual
/ Ajuste final
de compresin

Aspecto

N
Peso (g)
Dureza (Kp)
Friabilidad
Desintegracin (37C)

Especificacin
blanco,
redondo,
biconvexo, sin
ranura, con
logo de Bag
en una de sus
caras
20

Muestra

Lote 3

Lote 4

Lote 5

Carga
Carga
Carga
Neumtica Neumtica Neumtica
Muestra

Muestra

Muestra

Cumple

Cumple

Cumple

Cumple

20

20

20

0,7

20
0,697

0,7024

0,7004

0,7025

8-12**

8,3*

8,7*

8,4*

9,1*

< 1%

0,16%

0,13%

0,10%

0,13%

< 10min

5min

5min

6min

6min

De la tabla 21 se puede observar que trabajar a 11rpm de velocidad del alimentador permite
mantener la velocidad de compresin de 52rpm con un ajuste adecuado de peso de los
ncleos. El producto comprime de forma adecuada dando dureza dentro de los parmetros
establecidos. La desintegracin est dentro del rango y la friabilidad es muy baja. No se
observa tendencia al capping o destape de los ncleos, lo que predice un buen
comportamiento en las pailas de recubrimiento.

48

3.5

Anlisis de ncleos de lotes 3, 4 y 5

a) Carga manual (lote 3)

Tabla 22.-

Anlisis de ncleos lote 3 (carga manual): uniformidad de contenido y test de

disolucin

i)

Uniformidad de contenido

Metamizol Sdico DC 90%

Cafena Anhidra
Ergotamina Tartrato

Promedio
108,7%
100,0%
99,9%

Mnimo
106,8%
97,9%
99,6%

Mximo
111,0%
103,7%
104,1%

RSD%
1,3%
1,8%
3,5%

Los ncleos cumplen con los rangos establecidos en USP 32 para la uniformidad de contenido
de los activos.

ii)

Test de disolucin

Metamizol Sdico DC 90%

Cafena Anhidra
Ergotamina Tartrato

Promedio
Mnimo
107,0%
104,0%
95,0%
94,0%
89,0%
87,0%

- Mximo
111,0%
96,0%
92,0%

El test de disolucin cumple con los rangos establecidos en la USP 32 para la cantidad
declarada de las tabletas, no menos del 70% (Q) de la cantidad declarada de Ergotamina
Tartrato, no menos del 75% (Q) de la cantidad de Cafena declarada y no menos del 70% (Q)
del Metamizol declarado.

49

b) Carga neumtica (lotes 3, 4 y 5)

Tabla 23.-

i)

Especificacin
USP 32
Lote 3
Carga
Neumtica
Lote 4
Carga
Neumtica
Lote 5
Carga
Neumtica

Uniformidad de contenido y test de disolucin en lotes estudiados.

Uniformidad de contenido

Metamizol Sdico DC90%

Cafena Anhidra
Ergotamina Tartrato
Metamizol Sdico DC90%

Min.
85,0%
85,0%
85,0%
96,1%

Max.
115,0%
115,0%
115,0%
104,0%

RSD%
------2,9%

Promedio
------100,1%

Cafena Anhidra

92,5%

101,0%

2,9%

97,3%

Ergotamina Tartrato
Metamizol Sdico DC90%

99,6%
101,5%

104,1%
109,1%

3,5%
2,4%

99,9%
104,2%

Cafena anhidra

90,0%

100,7%

4,1%

95,7%

Ergotamina Tartrato
Metamizol Sdico DC90%

96,4%
91,4%

107,7%
101,1%

4,3%
2,9%

100,7%
96,7%

Cafena anhidra

91,0%

99,0%

2,8%

95,5%

Ergotamina Tartrato

96,4%

107,7%

4,3%

100,7%

Los resultados analticos de uniformidad de contenido de Ergotamina se mantienen dentro de

rango con 15 y 17 minutos.

Se observ que aumentando el tiempo de mezclado de 15 a 17 minutos la RSD% de

Ergotamina no disminuye, slo aumenta de 3,5% a 4,3%, por lo que para instructivos se
establece el tiempo de mezclado en 15 minutos.

50

ii)

Test de disolucin

Especificacin

Metamizol Sdico DC90%

Cafena anhidra
Ergotamina Tartrato

Lote 3
Carga
Neumtica
Lote 4
Carga
Neumtica
Lote 5
Carga
Neumtica

Metamizol Sdico DC90%

Cafena anhidra

Min.
Max.
Promedio
No menos del 70% (Q) de lo
declarado
No menos del 75% (Q) de lo
declarado
No menos del 70% (Q) de lo
declarado
98,5%
104,4%
101,4%
93,6%

96,3%

94,8%

86,9%
100,3%

92,4%
107,1%

89,2%
103,2%

Cafena anhidra

92,6%

100,7%

96,5%

Ergotamina Tartrato
Metamizol Sdico DC90%

88,4%
96,3%

98,4%
105,4%

92,9%
99,8%

Cafena anhidra

90,6%

101,4%

96,9%

Ergotamina Tartrato

87,0%

103,9%

95,0%

Ergotamina Tartrato
Metamizol Sdico DC90%

Respecto al test de disolucin se observa que cumple (segn USP32) en ambas pruebas
realizadas: 15 minutos y 17 minutos de mezclado.

51

4. Anlisis de materias primas utilizadas

Se realiz comparacin de los diferentes lotes de materia prima utilizadas para la

fabricacin de los lotes estudiados. El resultado fue:

Tabla 24.-

Evaluacin de nmeros de lote de diferentes materias primas utilizadas en fases

externa e interna.

Fase externa:
Metamizol
Sdico DC90%

Lote 1

Lote 2

Lote 3

Lote 4

Lote 5

043 10

043 10

408 10

408 10

408 10

1/1

1/1

1/1

1/1

1/1

85,9%

85,9%

83,7%

83,7%

83,7%
---------358 10
1/1
84,6%

Celulosa
Microcristalina
PH 200

N/A

N/A

470 10

470 10

470 10

1/3

1/3

1/3

52

Fase interna:

Lote 1

Lote 2

Lote 3

Lote 4

Lote 5

Cafena

21471020

21471020

22593060

22983080

22983080

Anhidra

8/11

8/11

5/12

5/12

5/12

100,0%

100,0%

100,4%

100,5%

100,5%

21685030

21685030

22288060

23191080

23191080

2/5

2/5

4/4

7/7

7/7

96,1%

96,1%

95,1%

96,9%

96,9%

22258050

22258050

22258050

22258050

22258050

1/1

1/1

1/1

1/1

1/1

22147050

22147050

22147050

22147050

22147050

16/30

16/30

26/30

7/30

7/30

22007040

22007040

22587060

22587060

22587060

3/5

3/5

16/34

1/34

1/34

N/A

N/A

470 10

470 10

470 10

1/3

1/3

1/3

Ergotamina
Tartrato

Almidn
Glicolato de
Sodio

Aerosil

Celulosa
Microcristalina
PH 101
Celulosa
Microcristalina
PH 200

El anlisis mostr que slo existe diferencia en uno de los lotes de Metamizol Sdico
utilizado en el lote 5, incorporado dentro de la fase externa lo que podra explicar las
diferencias dentro del patrn de compresin. Ver certificados de anlisis de Metamizol Sdico
DC 90% entregado por el proveedor en anexo 1.

53

5. Estimacin de la disminucin de costos de fabricacin.

Personas:
Se puede estimar que la fabricacin de un lote estndar del anti-jaquecoso por va hmeda
tarda 80 horas/lote a diferencia de uno de compresin directa que tardara aproximadamente
55 horas/lote, considerando 4.000 pesos/hora por operario, lo que reduce el gasto de
horas/hombre de acuerdo a:

Maquinaria:
Se calcula que para un lote estndar por va hmeda utilizando todos los equipos relacionados
a su proceso de fabricacin que incluyen rotogranulador, granulador cnico, secador de lecho
fluido, granulador oscilante, mezclador, tabletera de alta velocidad y pailas de recubrimiento,
considerando un valor de 70 pesos/KW generara un consumo estimado de:

Para un lote estndar elaborado por compresin directa, utilizando todos los equipos
relacionados a su proceso de fabricacin que incluyen granulador oscilante, mezclador,
tabletera de alta velocidad y pailas de recubrimiento, generara un consumo estimado de:

El ahorro anual estimado en maquinaria sera $808.017

Anualmente se calcula un ahorro total aproximado de $11.708.017

54

Discusin

La compresin de los lotes 1 y 2 fabricados de acuerdo a la formulacin original

(Moraga, 2009) fue realizada en tabletera de baja velocidad debido a que la mezcla no
cumpla con parmetros de flujo, generando bloques de mezcla frente a los sensores de las
tolvas en la tabletera SEJONG, por lo que no fue posible su compresin en ste equipo con
los parmetros establecidos de acuerdo al mtodo de fabricacin actual (51.840
comprimidos/hora). En tabletera de baja velocidad (MANESTY) fue posible ajustar el peso
para obtener ncleos en condiciones para pruebas de control en proceso y estudios analticos,
los cuales fueron satisfactorios, a diferencia del de flujo que fue deficiente.

El cambio para la compresin desde la tabletera SEJONG de alta velocidad a la tabletera

MANESTY de baja velocidad de compresin permite la elaboracin de ncleos con peso
estable para realizar los controles de proceso. Esto se debe a que la velocidad de compresin
es ms lenta y compensa el flujo defectuoso, dando ms tiempo al llenado de matrices para
obtener un peso ms estable.

En la etapa de control de proceso, se midi el parmetro de dureza en equipo Durmetro

Pharma Test PTB311. La especificacin del rango de dureza est determinado para equipo
Erweka Multicheck presentando una diferencia de aproximadamente 1.5Kp ms que el equipo
utilizado, por lo que la diferencia que presentan los datos de control de proceso de los lotes se
consideran dentro del rango de especificacin de acuerdo a los instructivos de fabricacin.

Del anlisis de uniformidad de contenido de Ergotamina de los lotes 1 y 2, se pudo observar

que ya sea por tiempo o por nmero de vueltas, no se pierde la uniformidad del frmaco, lo

55

que permite realizar los siguientes pilotos indistintamente a esos parmetros. Se decide
entonces realizar los pilotos siguientes manteniendo los tiempos indicados segn Moraga
(2009).

A causa del flujo deficiente dentro de las tolvas de la tabletera SEJONG, se decidi hacer los
estudios de reformulacin, se observ que el flujo no se vio modificado por la adicin de otras
materias primas. Se decidi entonces optar por la modificacin del tamao de partcula de la
mezcla, sin adicin de nuevas materias primas, distintas a la formulacin original, para evitar,
por otro lado, la necesidad de realizar nuevamente las pruebas de compatibilidad, optando por
el aumento del tamao de partcula al adicionar Celulosa Microcristalina (Avicel) PH 200, de
mayor tamao de partcula que el Avicel PH 101.

De las pruebas realizadas aumentando el tamao de partcula, se desprende que, si bien las
pruebas (1) y (4) tienen mayor tiempo de flujo para 100g de polvo, stas no requieren de
vibracin externa para atravesar la boquilla de 10mm. La prueba (1) incluso comenz a correr
sin movimiento del aspa del equipo. Se determin que sustituyendo un 90% de Avicel PH 101
por Avicel PH 200 se obtiene un flujo constante de la mezcla por lo que fue esta la proporcin
utilizada para la reformulacin.

Las pruebas (2) y (3) tuvieron tiempos de flujo menor y relativamente parejo, pero en un
comienzo necesitaron de vibracin para iniciar el flujo de polvo por lo que no fueron
candidatos a la nueva formulacin.

Durante la compresin de la prueba (4) de la etapa de reformulacin, de acuerdo al

instructivo, el rango de dureza establecido es de 8 a 12 Kp con una media de 10Kp, para el

56

equipo ERWEKA MULTICHECK, por lo tanto, equivaldra a un rango de dureza aproximado

de 7 11Kp, es decir, la dureza promedio de los comprimidos estara levemente sobre la
media, pero en s, es irrelevante dado que la prdida de peso por friabilidad fue menor al 1%,
lo que indic que probablemente los comprimidos no se destaparan dentro de las pailas de
laqueado.

Se realiz la prueba de tiempo ptimo de mezclado (TOM) que al ser comprimida en tabletera
de alta velocidad present buenos parmetros de flujo y de control en proceso demostrando
que el aumento de tamao de partcula no gener variaciones en los ncleos de acuerdo a los
estndares de control en proceso, pero si en los parmetros mecnicos de la mezcla.

El cambio de las proporciones de Avicel (prueba 4) es positivo para mejorar del flujo de la
formulacin, por lo que se confirma el uso de sta nueva proporcin de Avicel en la mezcla
para la fabricacin de los lotes siguientes.

El anlisis granulomtrico de la prueba de TOM solo pretende obtener una imagen de la

distribucin de los slidos en los tamices utilizados para compararlos con los dems lotes
fabricados. No se realiz determinacin de clasificacin de la mezcla de acuerdo a USP32
debido a que para la utilizacin de esta herramienta, la mezcla debe tener una distribucin
normal de tamao de partcula, lo que no aplica en este caso. Este anlisis demostr que si
bien los lotes 3, 4 y 5 no fueron similares a la granulometra de la prueba de TOM, no
presentan variaciones significativas entre s.

En la Etapa 2, el lote 3 se fabric con el tiempo de mezcla calculado a partir de la prueba de

TOM, valor que se decidi modificar dado que la RSD% de Ergotamina en la uniformidad de

57

contenido en ncleos daba valor elevado, volviendo a los tiempos originales de mezclado.
Segn Moraga, (2009) para la fabricacin de los lotes 4 y 5, para verificar posteriormente
como vari la RSD% de Ergotamina en las muestras.

Con el anlisis granulomtrico comparativo entre lotes se observ que la fraccin ms gruesa
presenta una gran variacin referente a las dems fracciones que tienen cierta similitud en el
parmetro porcentual y coeficiente de variacin. Este hecho puede ser debido a la variacin
en la forma de tamizaje en el proceso de fabricacin, ya que la prueba de TOM fue tamizada
en forma manual para su fabricacin a diferencia de los lotes 3, 4 y 5 que fueron tamizados
en tamiz oscilante que puede aumentar la cizalla de las partculas. A pesar de la diferencia
entre tamices, la mezcla presenta condiciones de flujo adecuadas para ser comprimidas en una
tabletera de alta velocidad como la SEJONG, basndose en los resultados de compresin. Se
observ adems que existe una mayor similitud de distribucin en los tamices que retienen
polvo fino.

Del estudio de flujo de los lotes, se ha observado empricamente en el tiempo que un valor
ideal para flujo es menor o igual a 35,0s/100g. Dadas las condiciones de la mezcla, por el
aumento del tamao de partcula, permite la compresin en tableteras de alta velocidad
manteniendo peso constante durante la compresin, a pesar del flujo ms lento (mayor a
35,0s/100g)

El flujo de la prueba de TOM, respecto a los dems lotes fabricados, puede verse favorecido
por el alto tiempo de mezclado de la prueba, debido a las fuerzas cohesivas (van der Waals y
tensin superficial) que interactan entre partculas de pequeo tamao (menor a 100 m) lo
que puede formar agregados rgidos de mayor tamao que a pesar de ser destruidos por la

58

cizalla propia del mecanismo de mezclado, se comportaran como una partcula de mayor
tamao dentro del sistema. (Shinbrot et al, 2007)

La compresin del lote 3 al ser realizado en 2 fases, la primera de carga manual y la segunda
de carga neumtica, buscaba obtener informacin de acuerdo a si exista diferencias en ambos
tipos de carga para la tabletera ya que la carga neumtica dado las propiedades de la mezcla
podra haber afectado la uniformidad del polvo. Se observ que no present diferencia
significativa en los resultados de control en proceso y de los anlisis de uniformidad de
contenido y disolucin de acuerdo al tipo de carga realizado en las tolvas.

Del anlisis de los ncleos del lote 3, dado que en la uniformidad de contenido de
Ergotamina, parmetro crtico de anlisis, donde el RSD% fue de 3,5%, se decidi volver a
los tiempos de mezclado inicialmente establecidos por Moraga, 2009, cambiando de 15
minutos de mezclado a 17 minutos, para verificar si este parmetro disminuye con el
mezclado.

Dado a la variacin que se realiz en el tiempo de mezclado del lote 3 de carga manual
respecto a los lotes 3, 4 y 5 de carga neumtica de 15 a 17 minutos de mezclado, se verific,
mediante el anlisis de uniformidad de contenido, que no hay cambios significativos en la
disminucin de la desviacin estndar relativa (RSD%) de Ergotamina por lo que para lotes
posteriores se determin el tiempo de mezclado en 15 minutos ya que de esta manera se
disminuye el costo de fabricacin por medio de la disminucin en el tiempo de mezclado
(horas/mquina)

59

Considerando el parmetro de velocidad de compresin, el lote 5 debi ajustar desde una

velocidad de inicio ideal de 52rpm a una de 39rpm, mantenindose hasta el final del proceso.
Se estim que este parmetro podra verse afectado por el lote de materia prima diferente de
Metamizol (358-10), con tendencia a un menor tamao de partcula, utilizado para la
fabricacin del lote 5, ya que todos los dems lotes fabricados (3 y 4) se comprimieron a 52
rpm con velocidad del alimentador de 11rpm, en donde se trabaj con idnticos nmeros de
lote de materias primas. Este resultado es slo un supuesto, ya que las granulometras de los
lotes en estudio no son decisivas para esta afirmacin.

El cambio de va hmeda a compresin directa del anti-jaquecoso, a dems de disminuir los

costos, aumenta la capacidad de planta del laboratorio por lo que generara el espacio
necesario para poder elaborar ms lotes por ao de un determinado producto de acuerdo a la
demanda as como poder incluir productos nuevos a la lnea de fabricacin de sta planta
farmacutica.

Un punto adicional en la disminucin de costos sera la modificacin de la laca de

recubrimiento utilizando productos de secado ms rpido, con mejor cobertura para disminuir
ah las horas/hombre y horas/maquina de rea de recubrimiento.

60

CONCLUSIONES

Fue posible hacer el escalamiento de la formulacin emanada del departamento de

investigacin y desarrollo, desde 1,5Kg, hasta 30,0Kg.

Se logr una mezcla directa que cumple con la uniformidad de contenido y

parcialmente el flujo.

Se determin que a pesar de no tener un flujo ptimo, el granulado tiene un

comportamiento adecuado para la compresin en tableteras de alta velocidad.

Se obtuvieron ncleos con uniformidad de dosis, dentro de los parmetros de test de

disolucin, con peso, dureza y friabilidad adecuados que resistirn el estrs generado
en la etapa de recubrimiento.

Se lograron disminuir los costos de fabricacin producto de la disminucin de horas

hombre y horas mquina.

61

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS

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granulado, mediante el cambio tecnolgico desde un Amasador Planetario hacia un
Amasador de ltima Generacin en un Laboratorio Farmacutico Nacional.
Tesis para optar al Ttulo de Qumico Farmacutico de la Pontificia Universidad Catlica.

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Internado para optar al ttulo de Qumico Farmacutico. Facultad de Farmacia.
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Internado para optar al Ttulo de Qumico Farmacutico. Facultad de Farmacia.
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62

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63

Anexo 1
Certificados de anlisis de materia prima (Metamizol Sdico DC 90%) lotes 358-10 y
408-10

408-10

Cantidad
retenida (%)
#12
0,1%
#20
20,3%
#40
35,4%
#60
17,0%
#100
13,0%
#200
6,8%
Fondo 7,4%

64

358-10

Cantidad
retenida (%)
#12
--#20
15,0%
#40
34,5%
#60
20,4%
#100
18,6%
#200
7,6%
Fondo 3,9%