A farmacodinâmica pode ser definida como o estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e de seus mecanismos de ação no organismo. A partir do estudo da farmacodinâmica é possível delinear as interações químicas ou físicas entre a molécula do fármaco e o alvo terapêutico e caracterizar toda a rota de suas ações.
Esse estudo favorece a utilização racional do fármaco; serve de base para o desenvolvimento de novos agentes terapêuticos e proporciona melhor entendimento da regulação bioquímica e fisiológica.
A maioria dos efeitos farmacológicos resulta da interação do fármaco com elementos macromoleculares do organismo. Tais interações alteram a função do elemento pertinente, iniciando assim alterações bioquímicas e fisiológicas características da resposta ao agente terapêutico (Figura 3).
O termo receptor refere-se a qualquer componente macromolecular funcional do organismo que venha interagir com o agente químico e possa ter sua função biológica modulada ou alterada.
Tipos de alvos para os fármacos
FONTE: Rang e Dale, 2004.
A ligação de uma droga a um receptor é determinada pelas seguintes forças: pontes de hidrogênio; ligação iônica; força de Van der Waals e ligação covalente. Existem diferentes tipos de receptores (Figura 4) com os quais ligantes endógenos e drogas podem interagir, incluindo: receptores hormonais, receptores ligados à enzima tirosina-quinase, receptores acoplados à proteína G e receptores ligados a canais iônicos.
Muitas substâncias têm potencial para serem fármacos, porém os fatores que determinam se uma substância vai se comportar como fármaco são afinidade e atividade intrínseca. Define-se como afinidade a medida da tendência de ligação de um fármaco ao receptor. A atividade intrínseca consiste na habilidade do fármaco de, uma vez ligado ao receptor, desencadear a sua função de sinalização celular, resultando em modificação do efeito fisiológico.
Tipos de receptores alvos para ação dos fármacos
FONTE: Rang e Dale, 2004.
Os fármacos que interagem com os receptores podem atuam como agonistas ou antagonistas. O agonista é o fármaco que ligado ao receptor fisiológico mimetiza os efeitos reguladores dos compostos endógenos de sinalização.
O agonista total é um composto capaz de proporcionar uma resposta máxima após a ocupação e ativação do receptor e o agonista parcial aquele composto que pode ativar o receptor, mas não gerar uma resposta máxima do sistema. Já um agonista inverso é aquele capaz de estabiliza o receptor em sua conformação inativa.
A curva dose-resposta utilizada na farmacologia serve como método gráfico para avaliar de forma descritiva a habilidade do fármaco de produzir ou alterar efeitos fisiológicos. O eixo da abscissa do gráfico representa a dose do fármaco e o eixo das coordenadas a sua eficácia. Dessa forma, para uma determinada dose extrapola-se no gráfico a eficácia do fármaco.
O gráfico também pode ser expresso na forma de curva sigmoide, em que o eixo da abscissa é convertido a log da dose do fármaco. Para eficácia de 50 % de um determinado fármaco extrapola-se na curva a dose correspondente, essa dose é denominada como concentração eficaz de 50 % (CE50) (Figura 5).
Curva dose versus resposta
FONTE: O autor.
O antagonista é o fármaco capaz de se ligar ao receptor sem exercer efeito regulatório. Os tipos mais comuns de antagonismo entre os fármacos são: químico (ex.: agentes quelantes e metais pesados); funcional (ex.: histamina e omeprazol); farmacocinético (varfarina e fenobarbital); reversível e irreversível.
O antagonismo do tipo reversível caracteriza-se como o tipo mais comum e importante de antagonismo. Na presença do antagonista, a curva dose/resposta do agonista é desviada para a direita (Figura 6). Entretanto, não se observa alteração da inclinação da curva ou da capacidade máxima de resposta do agonista.
A relação dose/efeito do agonista aumenta de modo linear com o aumento da concentração do antagonista. A ligação deste tipo de antagonista é reversível ao receptor e o bloqueio superado com o aumento da dose do agonista são algumas características destes fármacos antagonistas, como observado na figura 6 (esquerda).
O antagonista irreversível é um fármaco geralmente bastante reativo quimicamente capaz de formar ligação covalente com o receptor, inativando-o. Como observado no gráfico abaixo (direita), mesmo aumentando-se a concentração do agonista, a noradrenalina, na presença de doses crescentes do antagonista irreversível, a dibenamina, a eficácia é significativamente reduzida.
O contrário se observa no gráfico a esquerda onde doses maiores de noradrenalina garantem a eficácia máxima do agonista mesmo na presença do antagonista reversível, a tolazolina.
Curva dose versus resposta de antagonismo
FONTE: O autor.
O antagonismo competitivo em que uma substância compete pelo sítio de ligação com o fármaco agonista total possui relevância clínica. Fármacos como flumazenil e naloxona, antagonistas competitivos dos receptores de benzodiazepínicos e opioides, promovem reversão do quadro de intoxicação causado por superdose de fármacos benzodiazepínicos e analgésicos opioides, como será abordado ao longo do curso.
Esse tipo de antagonismo não afeta a eficácia máxima nem proporciona efeito farmacodinâmico, apenas impede a interação do agonista em seu alvo. Dessa forma, como observado na figura 7 o aumento da concentração de antagonista competitivo (B) requer uma maior concentração de agonista (A) para deslocar a molécula do antagonista do seu sítio de ligação e promover o mesmo percentual de eficácia.
Antagonismo competitivo (goodman e gilman, 2006).
FONTE: Goodman e Gilman, 2006.
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