Rev Méd Chile 2003; 131: 314-319ç

We report a female newborn with type II mucolipidoses. This condition is characterized clinically by Hurler like features, progressive psychomotor retardation and death during the first or second year of life. Most cases present during the first year of life, with poor weight gain and coarse facies features. The cause of this rare autosomal recessive hereditary disease is the deficiency of the enzyme N-acetylglucosamine-1-phosphotransferase, required for the synthesis of mannose-6-phosphate, the ligand that allows the transport of acid hydrolases into lysosomes. The patient had clinical features commonly found in mucolipidosis II, including disproportionate dwarfism, retarded psychomotor development, coarse facies features, gibbous and restricted joint mobility. The diagnosis was proved by an extremely elevated activity of lysosomal enzymes in the serum, secondary to non-regulated secretion and subsequent intracellular depletion of these proteins. The child suffered recurrent pneumonia and died at 22 months of age (Rev Méd Chile 2003; 131: 314-9).
(Key Words: Dwarfism; Lysomal storage diseases; Infant, newborn, diseases; Mucolipidosis; Mucopolysaccharidosis I)

La mucolipidosis es una patología autosómica recesiva, producida por el déficit de la enzima N - acetilglucosamina - 1 - fosfotransferasa (FFT)¹. Esta proteína cataliza el primer paso en la síntesis de manosa-6-fosfato, molécula que permite que las enzimas glicosiladas sean reconocidas y transportadas al interior de los lisosomas. El déficit de FFT impide que las hidrolasas ácidas ingresen a estos organelos siendo liberadas en exceso al medio extracelular² y produciendo el depósito intralisosomal progresivo de glicosaminoglicanos, oligosacáridos y esfingolípidos, lo que conduce finalmente al daño celular y tisular. La codificación de FFT se ha asignado provisoriamente al cromosoma 4 (4q21-23), sin que hasta el momento se hayan descrito mutaciones para este gen³.

El déficit de FFT puede producir 2 fenotipos: la mucolipidosis tipo II (ML II) o enfermedad de células de inclusión (o enfermedad de I-cell, del inglés "inclusions") y la mucolipidosis tipo III o polidistrofia pseudo-Hurler⁴. La ML II es una patología severa, en el que las primeras manifestaciones pueden presentarse desde el período neonatal. El cuadro clínico se caracteriza por la presencia de dismorfias faciales semejantes a las encontradas en la mucopolisacaridosis tipo I o enfermedad de Hurler, junto a deformaciones esqueléticas múltiples (o disostosis multiplex), severo retraso del desarrollo sicomotor, con deterioro sico-orgánico progresivo y muerte entre el primer y segundo año de vida. Al examen se observan macrocefalia, retraso pondoestatural, facies toscas, hirsutismo, cabello seco, piel gruesa, opacidad corneal, hipertrofia de las adenoides, hiperplasia gingival, tórax ancho y corto, cifoescoliosis, valvulopatía mitroaórtica, hepatoesplenomegalia, manos con contractura en garra y hernias umbilical y/o inguinal^5,6. La mucolipidosis tipo III o polidistrofia pseudo-Hurler es un cuadro más benigno, que se expresa en preescolares o escolares por retraso mental leve a moderado y compromiso esquelético, especialmente de columna, manos y caderas. El curso de esta forma clínica es estable o con un deterioro muy lentamente progresivo, siendo el compromiso esquelético lo que más afecta la calidad de vida. De acuerdo a las comunicaciones de la literatura los pacientes pueden sobrevivir hasta la edad adulta^7,8.

El estudio radiológico de las mucolipidosis demuestra alteraciones características, que hacen plantear el diagnóstico de una enfermedad de depósito lisosomal^9,10. El diagnóstico se confirma por el aumento en el suero de la actividad de las enzimas lisosomales en 10 o más veces por sobre los valores normales.

A pesar de lo infrecuente de la mucolipidosis, es importante conocer este cuadro, pues constituye diagnóstico diferencial de un grupo de patologías más frecuentes como son las mucopolisacaridosis. Nos ha parecido interesante comunicar el caso de un lactante en el que se confirmó el diagnóstico de una ML II.

CASO CLÍNICO

La paciente fue la primera hija de padres jóvenes, sanos, no consanguíneos, producto de un embarazo fisiológico y un parto por cesárea por sufrimiento fetal agudo, a las 38 semanas de gestación, en el Hospital Dr. Sótero del Río. Peso de nacimiento: 3.230 g, talla de nacimiento: 52 cm, perímetro craneano al nacer: 35 cm y Apgar 6 y 8 al primer y a los 5 min, respectivamente. La paciente permaneció cuatro días hospitalizada en el Servicio de Neonatología por presentar hipoglicemia. En este período ya llamó la atención la presencia al examen físico de hipotonía y sutiles dismorfias faciales con ojos grandes y protruyentes, puente nasal levemente bajo y lóbulos auriculares grandes. Durante el primer semestre de vida la niña evolucionó con hipotonía moderada y leve retraso del desarrollo psicomotor y pondoestatural. Se hospitalizó en una oportunidad a los 4 meses de edad por presentar una bronconeumonía. Desde los 6 meses se observó además peso y talla estacionarios, progresión de las dismorfias faciales y esqueléticas y deterioro sicomotor. Desde los 7 meses la menor presenta episodios febriles intermitentes, sin una causa infecciosa documentable. A los 12 meses fue hospitalizada para estudio por síndrome febril y retraso global del desarrollo sicomotor. Al examen físico se evidenció un compromiso pondoestatural severo, con un peso de 5.940 g muy por debajo del p5 del National Center for Health Statistics (NCHS), talla 67,5 cm (bajo p5) y circunferencia craneana 43,2 cm (p5). Al examen de ingreso destacaba la presencia de facies tosca y redonda, ojos protruyentes, pestañas largas, puente nasal bajo, hiperplasia gingival, cuello corto, tronco corto y asimétrico con mayor solevantamiento de la parrilla costal derecha, cifoescoliosis dorsal, abdomen globuloso, con un hígado a 2-3 cm bajo el reborde costal y de consistencia levemente aumentada, hernia umbilical, hipoplasia de los labios mayores de la vulva, limitación de los movimientos de codos, rodillas y articulaciones interfalángicas, manos con los dedos en flexión (mano en garra) (Figura 1). Al examen neurológico la paciente presentaba una hipotonía marcada, era incapaz de sentarse sin apoyo y cogía objetos con dificultad por la deformación de las manos. La tomografía axial computada (TAC) cerebral reveló signos de atrofia cerebral difusa.

Figura 1. Paciente afectada por una mucolipidosis tipo II o enfermedad de I-cell (células de inclusión).

Inicialmente, ante el cuadro clínico descrito, se sospechó el diagnóstico de una mucopolisacaridosis, por lo que se solicitó un estudio radiológico completo y análisis de mucopolisacáridos en orina de 24 h. Estos últimos resultaron normales en dos oportunidades, lo que unido a los hallazgos radiológicos (Figura 2 y Tabla 1) y la precocidad del inicio del cuadro hicieron replantear el diagnóstico hacia una ML II o enfermedad de I-cell. Esta hipótesis fue confirmada por la presencia de un aumento exagerado en el suero sanguíneo de la actividad de las enzimas lisosomales hexosaminidasa total, la que presentó un valor de 621 mU/ml (VN 18-44,5 mU/ml), y beta-glucuronidasa, con un valor de 14 mU/ml (VN 0,35-2,1 mU/ml).

Figura 2. Radiografía de columna lateral de la paciente con mucolipidosis II. Esta radiografía demuestra una xifosis dorsal alta angulada, cuerpos vertebrales biconvexos y con acortamiento ántero-posterior y aguzamiento de rebordes ántero-inferiores de cuerpos vertebrales lumbares, con menor desarrollo de sus porciones superiores.

La menor evolucionó hacia el deterioro neurológico y general progresivos, la facies se tornó cada vez más tosca, aumentaron las rigideces articulares, presentó disnea moderada y bronconeumonías a repetición, falleciendo al año y 10 meses de vida a causa de uno de estos episodios. No se efectuó autopsia.

DISCUSIÓN

Se comunica el caso de un lactante en el que se confirmó el diagnóstico de una ML II, siendo éste, de acuerdo con nuestra información, el primer paciente con esta afección documentado en Chile. Las características clínicas del niño presentado corresponden plenamente a las descritas para esta patología, coincidiendo la edad de inicio y la presencia de un deterioro psico-orgánico rápidamente progresivo y de un fenotipo muy semejante al de la enfermedad de Hurler^5,6. En este caso, el diagnóstico preciso permitió entregar a los padres un consejo genético adecuado y oportuno. Se informó a los padres que ambos son portadores sanos para mucolipidosis tipo II y que la posibilidad de recurrencia en un nuevo hijo en común es 25%.

La característica clínica más relevante de la ML II es el fenotipo hurleriano presente en un lactante menor de 6 meses. En las mucopolisacaridosis el cuadro clínico es evidente por lo general a partir del segundo o tercer año de vida. Otras enfermedades lisosomales que se pueden manifestar en forma similar durante el primer semestre de vida por un fenotipo hurleriano son la sialidosis y la galactosialidosis. Estas sin embargo, se asocian frecuentemente a la presencia de una mancha color rojo-cereza en la retina, ausente en la ML II. El análisis de oligosacáridos en la orina y el estudio enzimático permiten en estos casos establecer la etiología correcta.

Desde el punto de vista radiológico, en el diagnóstico diferencial de ML II deben considerarse cuatro entidades: la enfermedad de Hurler, la gangliosidosis GM1, el raquitismo y el hiperparatiroidismo^9,10. Distinguir radiológicamente entre una ML II y una enfermedad de Hurler puede ser difícil, especialmente en lactantes mayores, pues hay varias alteraciones esqueléticas comunes a ambas entidades. Algunos hallazgos diferenciales entre ambas patologías son los fenómenos osteopáticos presentes en la ML II, especialmente durante el primer año de vida. Nos referimos aquí a la osteopenia generalizada, con un patrón trabecular tosco y alteraciones metafisiarias típicas, presentes ya en el período neonatal, y que lo llevan a confundirse con el raquitismo. Sin embargo, en la ML II estas alteraciones tienden a regresar a fines del primer año de vida, dificultándose desde entonces su diferenciación con la enfermedad de Hurler. El diagnóstico diferencial con la gangliosidosis GM1 puede ser complejo durante el primer año de vida, más aún en el período de recién nacido, pues en esta etapa ambas patologías presentan fenómenos de periostitis. Sin embargo, en la gangliosidosis GM1, a diferencia de la ML II, estos fenómenos persisten a lo largo de la evolución de la enfermedad. La ML II comparte con el hiperparatiroidismo algunas de las alteraciones osteopáticas antes descritas, las que en esta última entidad también pueden persistir en el tiempo, dependiendo de la etiología y de la precocidad del inicio del tratamiento.

En cuanto al estudio bioquímico, el análisis normal de mucopolisacáridos en orina distingue a la ML II de las mucopolisacaridosis, en las que se detecta la presencia patológica de dermatán, heparán o queratansulfato. La demostración de un aumento de 10 o más veces de la actividad en el suero sanguíneo de diversas enzimas lisosomales se considera patognomónico de la mucolipidosis. En el síndrome de deficiencia de glicosilación de las proteínas (o CDG), también se describe el aumento de la actividad de las hidrolasas lisosomales en el suero sanguíneo, pero que no supera el triple de los valores normales¹¹. Por la alta complejidad de la determinación de la actividad de la FFT, la enzima deficiente en la mucolipidosis, éste es un análisis no utilizado habitualmente como método de confirmación de esta enfermedad.

Se acepta que los criterios diagnósticos de la ML II son la presencia de un síndrome hurleriano en un lactante menor de un año, con alteraciones radiológicas características, análisis normal de mucopolisacáridos en orina y elevación de la actividad en suero de dos o más enzimas lisosomales en rangos de 10 o más veces los valores normales.

La ML II no presenta un tratamiento específico, que evite su curso deletéreo. El manejo está destinado a mejorar la calidad de vida del paciente a través de la prevención de la rigidez articular, del manejo adecuado del estado nutricional, que requiere habitualmente la instalación de una gastrostomía, y del tratamiento oportuno de infecciones respiratorias y urinarias y de las eventuales convulsiones. En la literatura se menciona el intento terapéutico de la ML II a través del trasplante de médula ósea, lo que tampoco evitó la evolución inexorable¹². La descripción de un modelo animal producido espontáneamente, en este caso un gato con características muy semejantes a las de ML II en humanos¹³, permitirá probablemente avances en el desarrollo de un tratamiento eficaz y seguro.

REFERENCIAS

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Correspondencia a: Paulina Mabe S. Unidad de Genética y Enfermedades Metabólicas, Instituto de Nutrición y Tecnología de los Alimentos, Universidad de Chile, Santiago de Chile. Macul 5540-Santiago. Fax: 56-2-2941254. E Mail: pmabe@uec.inta.uchile.cl