Artículo de revisión | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Medwave 2012 Feb;12(2):e5285 doi: 10.5867/medwave.2012.02.5285
Tópicos sobre displasias óseasTopics about bone dysplasiaGuillermo Lay-Son R. ResumenEs importante saber reconocer a las displasias esqueléticas como un grupo heterogéneo de patologías, cuya clasificación es bastante extensa y presenta limitaciones. Por lo anterior, es muy importante obtener mediciones antropométricas y un estudio esquelético completo para poder delinear adecuadamente el fenotipo, y así identificar el grupo diagnóstico al cual pertenece cada paciente y, en lo posible, establecer el diagnóstico. El diagnóstico de los casos que no pertenecen a las patologías más conocidas y comunes, como el grupo de la acondroplasia, presenta desafíos mayores y requiere de un enfrentamiento diagnóstico multidisciplinario. IntroducciónLa talla baja es un motivo frecuente de consulta en pediatría. Se habla de talla baja cuando la relación talla/edad (T/E) es menor a 2 desviaciones estándar (DS) de lo esperado para su género, mientras que se clasifica de talla baja severa cuando la relación T/E es menor a 3 DS de lo esperado para su género. Las causas de talla baja son variadas, incluyendo casos de talla baja familiar, retraso de maduración ósea constitucional, trastornos endocrinológicos, genéticos y otras enfermedades crónicas. Las displasias óseas son un grupo de trastornos de origen genético en esencia monogénicos, que se deben sospechar, en especial en la presencia de desproporción de los segmentos corporales. ¿Cómo se define la displasia ósea o displasia esquelética?Existen varias definiciones, pero la más completa es la que define la displasia ósea como una anomalía primaria o intrínseca en el desarrollo, crecimiento y mantenimiento del esqueleto humano. El término displasia esquelética no es un diagnóstico per se, sino que agrupa diferentes entidades que suelen presentar superposición entre sí. La prevalencia general del grupo de las displasias esqueléticas se describe entre 1,1 a 7,6 por 10.000 nacimientos, dependiendo de la serie y del estudio. En término medio, se hace referencia a 2 por 10.000 nacimientos. Antecedentes en la historiaAl menos desde Homero, en la Ilíada, se vienen describiendo casos de talla baja severa, que en ese tiempo se les llamaba a todos genéricamente como pigmeos. Están también representados en algunas vasijas de la cultura egipcia y de griega (Figura 1), así como varios siglos después, en grabados de algunas comunidades germánicas y nórdicas
Varios siglos después, artistas como Velásquez en “Las Meninas” y en varias obras más, representaron a personas con talla baja severa, que a menudo eran adoptadas por las cortes europeas (Figura 2)
Figura 2. Diferentes personajes de las cortes europeas, representados por Diego de Velásquez en sus obras:
Por otro lado, algunos artistas también tenían talla baja y fueron retratados, como Toulouse-Lautrec (Figura 3), que se piensa tenía una displasia esquelética llamada Picnodisostosis.
Antecedentes desde los aspectos clínicosDurante mucho tiempo se clasificaba a los individuos de talla baja solamente en base a si esta era o no proporcionada. En el caso de existir desproporción, si esta era de predominio de extremidades o del tronco. De esa manera las categorías comúnmente utilizadas hasta hace 50 años atrás eran:
En base a análisis antropométricos, radiológicos e histopatológicos, que siguen siendo de utilidad para un enfoque diagnóstico inicial, se empezó a identificar que en realidad esto era una sobre simplificación, ya que coexistían diversas entidades diferentes. Enfoque inicial: diferenciación entre talla baja normal o patológicaEn un primer paso se debe distinguir entre una variante normal o patológica, para lo cual es importante disponer de la talla de ambos progenitores y así calcular la talla blanco para la adultez. De esa manera se puede evaluar si la curva de crecimiento está dentro de lo esperado según la maduración ósea del paciente. Asimismo se debe descartar algunas enfermedad sistémica asociada (endocrina, cromosómica, monogénica, teratogénica, otras). Si se detecta una desproporción de los miembros y del tronco, hay que considerar la posibilidad de una displasia esquelética. Sin embargo, en las displasias óseas no siempre se observa talla baja desproporcionada, se pueden manifestar como talla baja proporcionada en rango leve, talla normal o incluso algunas entidades presentan talla alta o sobrecrecimiento. Para objetivar, es de relevancia realizar mediciones seriadas de la talla, perímetro cefálico, además considerar mediciones adicionales (Figura 4) para los cuales existen tablas y curvas según edad (ver referencias).
Una medición de utilidad es la envergadura, que se obtiene de la punta entre ambos dedos con el paciente dispuesto contra una pared o una superficie sólida. En el caso de niños pequeños se les puede colocar en posición prona para que estén con las extremidades bien extendidas. Además, se recomienda medir el segmento inferior (SI), desde la sínfisis pubiana hasta el suelo o la planta de los pies, y el segmento superior (SS) se calcula por la diferencia de la talla (Figura 5). Las relaciones entre talla/envergadura y SS/SI según la edad, permiten objetivar si hay desproporción de los segmentos corporales.
Cuando el predominio es de extremidades, es útil determinar si esta se debe principalmente a la disminución del segmento proximal de las extremidades (húmero y fémures) o rizomélica; si es predominante de los segmentos medios de las extremidades (antebrazo o piernas propiamente tales) o mesomélica; o si es predominantemente de los segmentos más distales (manos y pies) o acromélica. Para objetivar esta impresión clínica existen puntos de referencia y sus respectivas curvas o tablas según género y edad (Figuras 6 a 9).
Nomenclatura radiológicaEn relación a las anomalías radiológicas una distinción básica se realiza entre las osteocondrodisplasias y las disostosis. Las osteocondrodisplasias se refieren a alteraciones generalizadas a nivel óseo y del cartílago, mientras que la disostosis se refiere a anomalías en huesos específicos o grupos de huesos relacionados, no afectando el esqueleto en su totalidad.
Estudio esquelético de las displasias óseasLa recomendación más generalizada es llevar a cabo un estudio completo del esqueleto.
Los controles radiológicos no se deben realizar muy seguido, sino dejando un intervalo de por los menos 12 meses. La Tabla I muestra las recomendaciones de estudio radiológico según los diferentes autores.
Tabla I. Recomendaciones de estudio radiológico según diferentes autores. ACR= American College of Radiology; AP= Antero Posterior; bi= bilateral; ESDN= European Skeletal Dysplasia Network; ISDR= International Skeletal Dysplasia Registry; L: Lateral (Basado en Kant SG, et al. Horm Res. 2007). Nosología y clasificación de las displasias óseasEn las últimas décadas se han descubierto la causa de muchas de estas patologías y se han incorporado elementos moleculares y etiopatogénicos en la clasificación, sin embargo, la clasificación todavía tiene algunas limitaciones. La clasificación fue revisada por última vez en 2010. Se incluyen anomalías que no son solo displasias esqueléticas, sino que además trastornos que tienen algún componente relevante en el esqueleto. Se describen 456 entidades, reunidas en 40 grupos, y de los cuales en 316 de estas entidades se ha encontrado una mutación en uno o más de 226 genes. La Tabla II muestra un resumen de todos los grupos. Para el interés de esta revisión, nos enfocaremos solamente en el primero y más conocido: el grupo de la acondroplasia. Pero no es el único, incluso hay muchos, como los trastornos de depósito lisosomal.
Tabla II. Nosología y clasificación de los trastornos esqueléticos de origen genético, revisión 2010 (Warman ML, et al. Am J Med Genet Part A. 2011). Grupo 1: FGFR3Este grupo toma el nombre del gen para el receptor III del factor de crecimiento de fibroblastos. Las mutaciones en este gen alteran la osificación endocondral (principalmente en la metáfisis de los huesos largos), generando un espectro de anomalías esqueléticas de severidad muy variable, con un patrón de herencia autosómico dominante. El fenotipo más reconocido es la acondroplasia, sin embargo, algunas mutaciones se pueden manifestar como individuos que pueden tener una talla que puede ser talla baja leve con leve acortamiento de las extremidades y macrocefalia (hipocondroplasia). Hacia el otro extremo, hay casos más severos que son letales por hipoplasia pulmonar (Displasia tanatofórica). También se puede dar una patología de severidad intermedia con acortamiento de predominio rizomélico yacantosis nigricans (SADDAN). Gen FGFR3La Figura 11 muestra la estructura del gen, con dominios similares a inmunoglobulina (Ig), el dominio transmembrana (TM), y los dominios intra-citoplasmáticos tirosina kinasa (TK). Mutaciones a lo largo de todo el gen pueden dar los fenotipos anteriormente descritos. La particularidad de la acondroplasia es que prácticamente todos los pacientes tienen mutaciones en el mismo dominio, que es el transmembrana, y sobre el 95% tienen exactamente la misma mutación (Gly380Arg).
La Figura 11 muestra un esquema de la proteína codificada por el gen FGFR3. Las flechas indican el lugar donde preferentemente ocurren las mutaciones asociados a cada uno de los fenotipos junto con el nombre de cada mutación. ACH: Acondroplasia; HYP: Hipocondroplasia; Ig I: Dominio similar a inmunoglobulina 1; Ig II: Dominio similar a inmunoglobulina 2; Ig III: Dominio similar a inmunoglobulina 3; TD I: Displasia tanatofórica tipo 1; TD II: Displasia tanatofórica tipo 2; TKd: Dominio tirosina kinasa distal; TKp: Dominio tirosina kinasa proximal; TM: Dominio transmembrana.
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Figura 12. Fenotipo clásico de la Acondroplasia (Modificado de: Canepa G, Maroteaux P, Pietrogrande V. 1999). |
Figura 13. Signo de las plantas de los pies o de Scott (Bober M, Johnson C, Nicholson L, Scott C Jr. Am J Med Genet Part A, 2008). |
Figura 14. Cifosis toracolumbar asociada (Chavhan GB, Miller E, Mann EH, Miller SF. Pediatr. Radiol. 2010). |
En la Figura 14 se muestra: a) Mano en tridente, huesos tubulares cortos; b) Disminución de la distancia interpedicular hacia distal (flechas con doble cabeza); Pelvis con alas ilíacas cuadradas, techos acetabulares horizontales y escotadura ciática angostas bilaterales (flechas de una cabeza); c) Vertebrales con forma de bala (flechas)
Se agradece al Hospital Padre Hurtado de la ciudad de Santiago, Chile, por la colaboración brindada para la realización de este artículo.